ASD・ADHDの遺伝的背景はどう変わったのか：診断動向（1994～2016年）からみる最新知見

注目ポイント

デンマークで実施されたこの集団ベース研究では、1994年から2016年にかけて診断された自閉スペクトラム症（Autism Spectrum Disorder, ASD）および注意欠如・多動症（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）に関連する遺伝的リスクの変化が評価された。多遺伝子リスクスコアを用いた解析により、より最近に診断された個人では遺伝的負荷が統計学的に低下していることが示され、発症率上昇の主因は新たな危険因子の出現ではなく、診断基準の拡大である可能性が示唆された。

研究背景

ASDおよびADHDの有病率は、近年数十年にわたり世界的に急増しており、その背景要因をめぐって重要な疑問が生じている。従来は、診断認識の向上、スティグマの軽減、臨床基準の変化などが、記録上の発症率上昇の主要因として考えられてきた。しかし、こうした診断動向と並行して遺伝的リスクプロファイルがどのように変化したかを大規模に解析した研究は依然として限られている。これは臨床的に重要であり、増加する症例数が真の疫学的変化を反映するのか、それとも症例定義の拡大を反映するのかを明らかにすることは、病因理解と保健政策立案の双方に影響する。

研究デザインと方法

本コホート研究では、デンマークにおける全国代表性のあるケース・コホートであるLundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research（iPSYCH2015）のデータを用いた。対象には、1994年から2016年の間に記録された新規ASD診断17,071例（女性24.6％、平均診断年齢9.7歳）およびADHD診断20,111例（女性29.6％、平均年齢11.0歳）が含まれた。遺伝的リスクは、精神疾患（ADHD、ASD、うつ病、双極性障害、統合失調症）および認知・行動特性（依存、教育達成度、IQ、神経症傾向、リスク選好）に関するゲノムワイド関連解析データから導出した多遺伝子スコア（polygenic scores, PGS）によって定量化された。年齢、性別、祖先集団を調整した回帰モデルを用いて、診断年ごとの平均遺伝的リスクプロファイルの変化を評価し、発症率上昇の異なる仮説的要因を表すシミュレーションシナリオとも比較した。

主な結果

解析では、診断年とASDおよびADHDの平均多遺伝子リスクスコアとの間に、有意な逆相関が認められた。具体的には、より最近の年にADHDと診断された個人では、ADHDに対する遺伝的感受性が低く、かつASD、双極性障害、統合失調症を含む関連疾患に対する遺伝的感受性も低かった（10年あたりのβ：-0.06標準偏差［SD］、95％信頼区間［CI］：-0.09～-0.03、P＝.001）。同様に、より最近にASDと診断された場合には、ASDそのものに対する遺伝的リスクが低下しており（10年あたりのβ：-0.07 SD、95％CI：-0.10～-0.04、P＜.001）、加えて双極性障害、統合失調症、教育達成度などの他の精神医学的・認知的特性とも関連していた。

これらの結果は、遺伝学的要因による真の発症増加や診断基準の拡大など、さまざまなシナリオを反映したシミュレーションと比較された。実データは、より軽症または非定型の症状を示し、遺伝的負荷がより低い症例を拾い上げる診断基準の拡大を想定した場合の予測と最もよく一致した。精神医学および認知領域にまたがるこの包括的な多遺伝子スコア解析により、ADHDおよびASDの増加をめぐる競合する説明を、より精緻に区別することが可能となった。

専門家の見解

本研究は、過去20年間に観察されたASDおよびADHD診断の顕著な増加が、集団における遺伝的リスク変異の急増に主として起因するものではないことを示す重要なエビデンスを追加した。むしろ、臨床的閾値と診断認識の変化により、遺伝的負荷が低く、推定される表現型もより軽症な個人が症例として新たに含まれるようになったという仮説を支持している。これらの結果は、サーベイランスデータの解釈の複雑さを浮き彫りにするとともに、遺伝学研究における表現型の精緻化の必要性を強調する。

限界としては、デンマークのコホートであることによる集団特異的影響の可能性や、環境要因およびエピジェネティックな影響を検討する補完的研究の必要性が挙げられる。しかし、大規模サンプル、頑健な遺伝データ、先進的なシミュレーションモデリングは、本結論に高い妥当性を与えている。

結論

より最近に診断されたASDおよびADHD症例で遺伝的リスクプロファイルが低下していることは、発症率上昇の主要因が新規の遺伝的リスクの出現ではなく、診断基準の拡大であることを支持する。これは臨床実践に重要な示唆をもたらし、診断の場がますます異質化していることを示している。さらに、診断ツールの継続的な精緻化と、臨床像に加えて遺伝的リスクを考慮した個別化アプローチの必要性を示唆する。神経発達症の理解を深め、管理戦略を最適化するためには、遺伝学的、環境的、発達的データを統合した今後の研究が不可欠である。

資金提供

本研究は、Lundbeck Foundation Initiative for Integrative Psychiatric Research（iPSYCH）から資金提供を受け、iPSYCH Study ConsortiumおよびPsychiatric Genomics Consortiumの自閉スペクトラム症ワーキンググループの協力支援を受けて実施された。

参考文献

• LaBianca S, Lousdal ML, Dybdahl Krebs M, et al. Changes in Genetic Contributions to ASD and ADHD by Year of Diagnosis. JAMA Psychiatry. 2026;83(9):921-929. doi:10.1001/jamapsychiatry.2026.xxxx
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• Hyman SE. Precision medicine for mental disorders: opportunities and challenges. JAMA. 2016;316(7):703-704. doi:10.1001/jama.2016.11295
• CDC. Data & Statistics on Autism Spectrum Disorder. Centers for Disease Control and Prevention. Updated 2023. Available from: https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/data.html