Evolocumab 预防高风险患者首次发生主要心血管事件

亮点

– 在国际、双盲 VESALIUS-CV 试验中，evolocumab 使首次主要不良心血管事件（3 点 MACE）的风险降低了 25%，与安慰剂相比（HR 0.75；95% CI 0.65–0.86），中位随访时间为 4.6 年。

– 绝对风险降低幅度较小：5 年 Kaplan–Meier 估计值显示，evolocumab 组为 6.2%，安慰剂组为 8.0%（绝对风险降低约 1.8%；5 年 NNT 约 56），4 点 MACE 为 13.4% 对 16.2%（ARR 约 2.8%；NNT 约 36）。

– 随访期间，两组之间未检测到预设安全性事件的发生率差异。

背景和疾病负担

动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 仍然是全球过早发病和死亡的主要原因。目前的二级预防数据显示，对于有既往心肌梗死 (MI)、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病的患者，积极降低低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C)，包括使用 PCSK9 抑制剂，具有持续的益处。然而，PCSK9 抑制剂是否能减少有临床动脉粥样硬化或糖尿病但无既往 MI 或卒中的患者首次发生动脉粥样硬化性心血管事件的风险尚不确定。VESALIUS-CV 通过评估 evolocumab 是否能预防这一重要高风险人群的首次主要不良心血管事件来填补这一证据空白。

研究设计

VESALIUS-CV 是一项国际、随机、双盲、安慰剂对照试验 (NCT03872401)，共纳入 12,257 名有动脉粥样硬化或糖尿病且 LDL-C ≥ 90 mg/dL 且无既往 MI 或卒中的患者。参与者按 1:1 随机分配至每两周一次皮下注射 evolocumab 140 mg 或匹配安慰剂。中位年龄为 66 岁，43% 为女性，93% 为白人，中位随访时间为 4.6 年。

两个预设的主要疗效终点是：(1) 3 点 MACE（冠心病死亡、心肌梗死或缺血性卒中的复合终点）和 (2) 4 点 MACE（3 点 MACE 加上缺血驱动的动脉再血管化）。该试验由 Amgen 资助，并在《新英格兰医学杂志》上报告（Bohula 等，VESALIUS-CV 研究者）。

关键发现

主要疗效结果：

– 3 点 MACE 发生在 evolocumab 组 336 名患者中，而安慰剂组为 443 名。5 年 Kaplan–Meier 估计值分别为 6.2% 和 8.0%。

– 3 点 MACE 主要终点的危险比 (HR) 为 0.75（95% CI，0.65 至 0.86；P < 0.001），相当于相对风险降低 25%。

– 对于 4 点 MACE 终点，事件分别发生在 747 名（evolocumab 组）和 907 名（安慰剂组）患者中。5 年 Kaplan–Meier 估计值分别为 13.4% 和 16.2%。HR 为 0.81（95% CI，0.73 至 0.89；P < 0.001），相当于相对风险降低 19%。

绝对获益和需要治疗的患者数

– 3 点 MACE 5 年绝对风险降低 (ARR)：约 1.8%（8.0% – 6.2%）。估计 5 年 NNT 约 56。

– 4 点 MACE 5 年绝对风险降低 (ARR)：约 2.8%（16.2% – 13.4%）。估计 5 年 NNT 约 36。

这些绝对获益强调，尽管相对风险降低具有临床意义，但人口事件率和基线风险决定了绝对获益的大小。

安全性

试验报告称，未发现两组之间预设安全性事件的发生率差异。历史上，PCSK9 抑制剂的安全性问题包括注射部位反应、对血糖的轻微影响（罕见的新发糖尿病信号）和偶尔的神经认知投诉；VESALIUS-CV 在中位随访 4.6 年内未发现新的安全性信号。长期监测仍然重要。

解读和临床意义

VESALIUS-CV 扩展了 PCSK9 抑制剂的证据基础，证明 evolocumab 可以减少无既往 MI 或缺血性卒中的动脉粥样硬化或糖尿病患者的首次主要心血管事件风险。该试验解决了介于一级和二级预防之间的临床灰色地带：有临床动脉粥样硬化性疾病（例如，外周动脉疾病或无既往 MI 的冠状动脉粥样硬化）或有糖尿病和升高的 LDL-C 但尚未经历心肌梗死或卒中的患者。

实践中的关键意义：

• 风险分层很重要。相对风险降低（约为 25% 的 3 点 MACE）与二级预防试验相当，但绝对获益取决于基线风险。高风险患者（例如，多灶性动脉粥样硬化、控制不佳的糖尿病或背景治疗后 LDL-C 明显升高）将获得更大的绝对获益和更优的 NNT。
• LDL-C 降低策略。VESALIUS-CV 支持一种 LDL-C 降低方法，可能包括对无既往 MI/卒中的选定高风险患者使用 PCSK9 抑制剂，其 LDL-C 仍升高。试验入组阈值为 LDL-C ≥ 90 mg/dL；临床医生应根据指南 LDL 目标和背景降脂治疗进行权衡。
• 成本、可及性和患者偏好。虽然疗效明确，但成本效益分析和支付方政策将影响实际应用。每月/每两周一次的注射给药和关于预期绝对获益的共同决策是必不可少的。

优势和局限性

优势：

• 大样本量（12,257 名参与者）、随机双盲设计和具有临床意义的终点，中位随访时间长达 4.6 年。
• 预设的双重主要终点涵盖了硬事件和再血管化。

局限性和考虑事项：

• 普适性：93% 的参与者为白人，限制了对更多样化人群的推论。提供的总结中未报告按种族/族裔的亚组分析。
• 总体队列的事件率和绝对获益较小；临床医生必须确定哪些无既往 MI/卒中的患者最有可能获得临床上有意义的绝对获益。
• 行业资助（Amgen）突显了独立验证分析和所有安全性数据透明报告的重要性。
• 更长时间的随访将阐明对总死亡率和非常长期安全性的影响。

与先前证据和指南的关系

先前的随机试验（如 FOURIER）已证明 evolocumab 可以降低已有动脉粥样硬化性心血管疾病的患者的风险。VESALIUS-CV 将这一益处扩展到无既往 MI 或卒中的选定高风险患者，符合病理生理学原理，即较低的 LDL-C 可减少跨风险谱的动脉粥样硬化事件。当前的血脂管理指南支持将 LDL-C 降至基于风险的目标，VESALIUS-CV 提供的随机结局数据可能有助于更新关于在有临床动脉粥样硬化或糖尿病但无重大缺血性事件的患者中使用 PCSK9 的指南。

结论

在 VESALIUS-CV 中，evolocumab 显著降低了无既往心肌梗死或卒中的动脉粥样硬化或糖尿病患者的首次主要不良心血管事件风险，在 4.6 年的随访中，3 点 MACE 的相对风险降低了 25%，未发现新的安全性信号。总体人群水平的绝对获益较小，但对于高风险个体具有临床意义。这些结果扩大了 PCSK9 抑制剂在经典二级预防之外的潜在作用，但谨慎的患者选择、成本考虑以及更长期的安全性和有效性数据应指导实施。

资金和试验注册

由 Amgen 资助。VESALIUS-CV ClinicalTrials.gov 编号：NCT03872401。

参考文献

1. Bohula EA, Marston NA, Bhatia AK, et al.; VESALIUS-CV 研究者. 无既往心肌梗死或卒中的患者使用 evolocumab. 新英格兰医学杂志. 2025 年 11 月 8 日. doi:10.1056/NEJMoa2514428. PMID: 41211925.

2. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, et al. Evolocumab 和心血管疾病患者的临床结局. 新英格兰医学杂志. 2017;376:1713-1722. （FOURIER 试验）

3. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC 血脂管理指南. 循环. 2019;139:e1082-e1143.

4. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS 血脂异常管理指南. 欧洲心脏杂志. 2020;41:111-188.

文章缩略图的 AI 图像提示

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