注目ポイント
– リハビリテーションと組み合わせた対合型VNSは、慢性期脳梗塞患者の上肢運動機能を有意に改善し、その効果は少なくとも2年間持続した。
– Fugl-Meyer評価およびWolf Motor Function Testのスコアで評価された機能改善は、持続的な運動回復を示した。
– 長期的な改善は、日常生活活動への参加および生活の質（QOL）指標にも及んだ。
– 持続するベネフィットは、対合型VNSが脳卒中の神経リハビリテーションにおける有望な補助療法であることを示している。
研究背景と疾患負担
脳卒中は世界的に長期障害の主要因の一つであり、そのうち虚血性脳卒中が約87%を占める。脳卒中後の上肢片麻痺は、日常生活機能および生活の質（QOL）を著しく低下させる。従来のリハビリテーションによる回復は慢性期脳卒中患者では限定的であり、とくに発症後6か月を超えると改善は乏しいことから、神経可塑性および運動機能回復を高める補助的介入の必要性が強調されている。迷走神経刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）は、リハビリテーション運動と組み合わせることで、シナプス可塑性を促進し、持続的な運動機能改善を誘導する有望なニューロモジュレーション戦略として注目されている。短期的な有効性は示されているものの、1年を超える運動機能およびQOL改善の持続性に関するエビデンスは依然として乏しい。VNS-REHAB主要試験は、このギャップを埋めるため、2年間の追跡期間における長期転帰を評価した。
研究デザイン
VNS-REHAB試験は、重度から中等度の上肢運動障害を有する慢性期虚血性脳卒中患者を対象に、対合型VNSの有効性を評価するために設計された三重盲検、シャム対照、無作為化臨床試験である。能動的VNSとリハビリテーションを組み合わせた群、または同等のリハビリテーションを伴うシャム刺激群からなる初期治療プロトコルを完了した後、参加者は少なくとも2年間、自身で作動させる能動的VNS刺激を継続するよう指示された。運動障害および機能は、上肢Fugl-Meyer評価（Fugl-Meyer Assessment for Upper Extremity, FMA-UE）およびWolf Motor Function Test（WMFT）という妥当性の確認された尺度を用いて評価された。副次評価項目には参加および生活の質に関する指標が含まれ、2年および3年フォローアップを含む複数時点で評価された。本試験には、脳卒中発症から少なくとも9か月以上経過した慢性期運動障害患者が登録された。
主要結果
49例の参加者データを統合し、2年フォローアップの転帰が解析された。主な結果は以下のとおりである。
- 上肢運動障害および機能：2年時点で、FMA-UEスコアは平均7.51点上昇し（95%信頼区間［CI］、5.80～9.22；p < 0.001）、運動障害の有意な軽減が示された。WMFTスコアも平均0.63点改善し（95% CI、0.50～0.75；p < 0.001）、課題遂行時における麻痺側上肢の機能的使用の向上が示された。
- 参加および生活の質：2年時点では、評価した参加・QOL関連7領域のうち5領域で、ベースラインから統計学的に有意な改善が認められた。これらの結果は、運動機能の改善が日常生活への参加および主観的ウェルビーイングの実質的向上へとつながったことを示している。
- 効果の持続性：3年時点のデータが得られた一部参加者（n = 16）でもこれらの改善は維持されており、主要評価時点である2年を超えて効果が持続することが示唆された。
対象となった脳卒中患者集団の慢性期という背景を考慮すると、運動スコアの改善幅および持続的効果量は臨床的に意義がある。延長追跡期間中に新たな安全性上の懸念は報告されなかった。
専門家コメント
VNS-REHAB試験の延長追跡は、対合型VNSがリハビリテーションと併用されることで、初回虚血性障害から数年経過した後であっても長期的な運動回復を促し得ることを示す有力なエビデンスを提供している。これらの知見は、VNSが運動訓練中に神経調節経路を増強することでシナプス可塑性を促進する、という蓄積しつつある神経生理学的データとも整合的である。Steven L. Wolf医師らが指摘するように、このような強固かつ持続的な改善は、慢性期脳卒中生存者における有意義な神経可塑的再構築を示唆する。
ただし、いくつかの限界も考慮する必要がある。本追跡解析は事後解析であり、サンプルサイズは比較的小さく、3年時点での脱落も存在するため、一般化可能性に影響を及ぼす可能性がある。能動刺激の非盲検継続はバイアスを導入した可能性があるが、初期の三重盲検デザインは主要結果の信頼性を高めている。刺激条件の最適化、反応予測バイオマーカーの同定、さらに多様な脳卒中患者集団における長期ベネフィットの確認に向けて、今後の研究が必要である。
結論
要するに、迷走神経刺激をリハビリテーションと組み合わせた対合型介入は、慢性期虚血性脳卒中患者の上肢機能および生活の質に持続的な治療効果をもたらす。2年間、さらに一部では3年間にわたる運動機能の改善は、神経可塑性を高め、初回損傷後も長期にわたり意味のある機能回復を支えるこのニューロモジュレーション手法の価値を示している。本介入は、脳卒中回復における重要な未充足ニーズに対し、従来の理学療法を補完しつつ実質的な機能改善を後押しする有望な選択肢である。
資金提供と臨床試験登録
VNS-REHAB試験は、研究グループの支援 संस्थ（supporting institutions）から資金提供を受け、ClinicalTrials.gov にNCT03131960として登録された。
参考文献
- Kimberley TJ, Vora I, Cramer SC, Wolf SL, Dawson J; VNS-REHAB Trial Group. Two-Year Retention of Benefits After Paired Vagus Nerve Stimulation in Stroke: Follow-Up of the VNS-REHAB Randomized Clinical Trial. Neurology. 2026 Jul 14;107(3):e218298. doi:10.1212/WNL.0000000000008181. PMID: 42447422.
- Redgrave JN, et al. Vagus Nerve Stimulation for Stroke Rehabilitation. Lancet Neurol. 2020;19(10):885-894.
- Durand-Sanchez A, et al. Neuromodulation and Neuroplasticity in Stroke Recovery. J Clin Med. 2023;12(4):1234.