膿漏病の病変を特定するための調査者の標準化：修正デルファイ合意の主要な成果

序論と背景

膿漏病（HS）は、主に腋窩、鼠径部、肛門生殖器領域に影響を与える慢性再発性炎症性皮膚疾患で、疼痛性結節、膿瘍、洞（トンネル）、瘢痕を特徴とします。HSの臨床試験が治療の変革を支える一方で、試験のエンドポイントが一貫性を欠くと結果が誤解される可能性があります。HSの一般的な試験エンドポイント（例えば、Hidradenitis Suppurativa Clinical Response, HiSCR、およびInternational Hidradenitis Suppurativa Severity Score System, IHS4）は、正確で再現性の高い病変数に依存しています。調査者が病変を定義し数える方法の小さな違いが、応答者の指定と試験の結論を変える可能性があります。

この測定の脆弱性を認識し、Gargらは多専門家パネルを招集し、修正デルファイプロセスを使用して、HSの病変に対する合意形態学的定義と臨床試験での調査者評価の実践的なガイダンスを作成しました。彼らのJAMA Dermatology（2025年）の出版物では、合意形成の過程、最終的な推奨事項、そして合意に達しなかった分野について報告しています。この合意は、特にHS評価に慣れていない臨床試験のスポンサー、主要研究者、試験評価者を対象としています。

なぜ今この合意が必要か

– HSの治療研究が急速に成熟し、バイオロジクスと標的薬剤が後期試験に進んでおり、明確で再現性のあるエンドポイントの重要性が高まっています。
– 現在のアウトカム指標（HiSCR、IHS4）は、評価者間の信頼性が不完全な病変の表現型に依存しています。
– 試験間でトレーニング教材や病変アトラスが異質であったため、形態学的定義と評価者ガイダンスの標準化セットが評価者間の一貫性を低下させ、データ品質を向上させ、試験結果の妥当性を高めることが期待されます。

新しいガイドラインのハイライト

– パネルは、HSで一般的に見られる11種類の病変タイプと、試験での病変評価を標準化するための16の実践的なガイダンスステートメントについて合意に達しました。9つの病変定義が90％以上の合意を得られ、18のガイダンスステートメントのうち16つが予め設定された合意閾値（70％）を満たしました。
– 合意に達しなかった2つのガイダンストピックは、（1）複数の開口部を持つトンネルプレークの数え方、（2）頭部病変の取り扱いであり、これらの部位の現実的な複雑さを示しています。
– ガイダンスの主要テーマは、炎症性と非炎症性の精密な病変形態、エンドポイント計算のための病変の数え方と除外の基準、標準的な触診と視覚検査技術、写真アトラスとキャリブレーション演習を伴う必須の評価者トレーニングです。

臨床医と試験実施者にとっての重要なポイント

– HSの試験プロトコルでは、合意形態学的定義と評価者ガイダンスを最低基準として使用すること。
– 評価者の認証、中央集中的な写真レビューまたは裁定手続き、定期的な再校正を含めて一貫性を維持すること。
– 試験対象群に予想される複雑な症状（例：複数の開口部を持つトンネルプレーク、頭部病変）の取り扱いを試験プロトコルで明示的に規定すること。

方法の概要（結果が堅牢である理由）

– このグループは、初期の画像評価アンケートと定性的フィードバック、その後の2つの電子デルファイラウンド、仮想グループディスカッションによる再投票を行う修正デルファイアプローチを使用しました。
– 参加者はHSの測定専門知識を持つ医療専門家（主に皮膚科医）と初心者評価者で構成されており、各段階での回答率は高く（予備段階84.7％、第1ラウンド86.0％、第2ラウンド90.9％）でした。
– 予め設定された合意閾値は70％以上の合意でした。このプロセスでは、実際の臨床写真、評価者の推論、定義と実践的なガイダンスの反復的な改善に重点が置かれました。

更新された推奨事項と主要な変更点

注：この文書は、治療ガイドラインではなく、試験における病変形態と評価者ガイダンスに焦点を当てた合意です。先行実践との比較で具体的な標準化が行われましたが、新しい治療推奨事項ではありません。

この合意が先行実践に追加または明確化した内容
– 11種類の病変形態に対する正式で合意に基づく定義が導入され、一般的な臨床記述の曖昧さが軽減されました（例：炎症性結節と膿瘍や線維性結節を区別する方法）。
– HiSCRやIHS4などの一般的な試験エンドポイントに関連する病変の数え方ルールに関する明確なガイダンス。
– 評価者のトレーニング、写真記録、標準的な触診/視覚検査技術に関する運用上の推奨事項。

表（主要な変更点のまとめ）
– 標準化された病変定義：導入され合意されたもの——地域の変動的な定義に代わるもの。
– 評価者のトレーニング推奨事項：キャリブレーション演習と写真アトラスの必要性——新たな公式化。
– 複雑な病変（複数の開口部を持つトンネル）の取り扱い：試験固有のルールを必要とする問題点として強調——新たな認識。

トピックごとの推奨事項

合意は、試験コンテキストにおける病変形態、数え方ルール、評価者の行動、特別な状況をカバーしています。

1) 形態学的定義（11種類の病変タイプについて合意）
パネルは、試験エンドポイントに関連性の高い病変タイプの簡潔な形態学的定義を生成しました。これらの標準化された定義は、身体検査を実施する調査者によって使用され、評価者トレーニング資料や写真アトラスに組み込まれることを意図しています。論文では、全定義と写真例がリストされていますが、主要な病変カテゴリーには以下のものが含まれます：
– 炎症性結節：痛みがあり、深く埋没し、固い炎症性病変で、明らかな浮腫はありません。
– 膿瘍（浮腫性炎症性病変）：痛みがあり、しばしば浮腫がある局所化した膿液の集積。
– 排出洞/洞（トンネル）：1つ以上の外部開口部を持つ皮下の通路で、膿や血清性排出液が出ることがあります。
– プラーク（トンネル付きプラークを含む）：融合した結節や固定された炎症性組織を表す隆起した平らな部分。
– 脓疱：表皮内または表皮上に見える小さな膿液の集積。
– 丘疹：小さな隆起した固い病変で、膿がない。
– 囊胞（表皮または毛包性）：しばしば触れる壁があり、炎症を伴うか伴わないかの境界線の明確な嚢状病変。
– 線維性または硬化性結節/瘢痕：線維化や治癒した病変を表す固く、非炎症性の病変。
– 開放性コメド（ダブルコメド）：HSが発生しやすい部位の特徴的な拡大した毛包開口部。
– 増殖性または架橋性瘢痕：炎症後の瘢痕で、隣接する部位を接続することがあります。
– 混合性または複合性病変：複数の形態が共存する複雑な症状。

（これらの各カテゴリーには、論文中で詳細な臨床的説明と写真例が付いています。）

2) 数え方ルールとエンドポイント
– 病変数に依存するエンドポイント（HiSCR、IHS4）については、パネルが「膿瘍」「炎症性結節」「排出洞」の一致した識別方法を提供しました。
– 推奨事項：パネルの定義に基づいて、明確に炎症性の病変（結節と膿瘍）と排出洞を数え、純粋に線維性の瘢痕は炎症性病変の数えから除外すること。
– 排出洞は可視的な開口部と/または排出可能な排出液によって識別すること。触診と軽い圧迫により、他の病変との区別を助けることができます。
– 重要な点：IHS4は病変を異なる重み付け（例：排出洞はより高い重み付け）するため、トンネルと結節の誤分類は深刻度スコアを大きく変える可能性があります。

3) 評価者の行動、トレーニング、記録
– 標準化された写真アトラスを含む合意定義と代表的な画像を用いた必須の評価者トレーニング。
– 試験前の認証/キャリブレーションセッション（試験前と試験中の定期的な実施）と評価者間の信頼性テスト。
– 観察と触診の標準的な手法：適切な照明、包帯の除去、浮腫や皮下通路の検出のためのターゲット触診。
– 不明瞭な病変やエンドポイント決定のための高品質な標準化された写真（一貫した角度、距離、スケール）と、可能であれば中央集中的な裁定。

4) 特殊な対象群と解剖学的部位
– パネルは、一般的な部位（腋窩、鼠径部、会陰部）のガイダンスを提供し、解剖学的に複雑な部位の取り扱いを試験プロトコルで事前に規定することを推奨しました。
– 头部病変：単一のルールについて合意に至らなかったため、頭部病変が予想される場合は試験プロトコルで頭部ルールを事前に規定すること。

5) 複雑な病変の取り扱い：複数の開口部を持つトンネル付きプラーク
– このシナリオは合意に至らず、各開口部を個別のトンネルとして数えるべきか、それとも全体のプラークを1つのトンネル病変として数えるべきかについてパネルが割れました。著者は、試験で使用するルールを事前に規定し、代替の数え方ルールを探索する感度分析を考慮することを推奨しています。

専門家のコメントと洞察

– パネルの見解：調査者は、病変の誤分類が参加者の応答者分類、安全性監視（新しい膿瘍の識別）、試験の比較可能性に直接影響を与えることの重要性を強調しました。
– 2つの非合意エリアについて、専門家は正当な臨床的な変動があると指摘しました。経験豊富な評価者は、複数の開口部を持つトンネル付きプラークを1つの生物学的過程として扱い、1回だけ数える傾向がある一方で、エンドポイントがトンネルを重視する場合、個々の外部孔を数える評価者もいます。合意に至らないことは、プロトコルレベルでの決定と数え方戦略を比較する研究の必要性を示しています。
– 多くのパネリストは、特に一般皮膚科や非皮膚科のバックグラウンドを持つ初心者評価者が、キャリブレーションされたアトラスと監督されたトレーニングセッションから最大の恩恵を受けると強調しました。合意定義は、経験レベルに関係なく使用できるように設計されています。

議論の余地と将来の研究ニーズ
– 直接的な検証研究が必要で、標準化された定義と評価者トレーニングが評価者間の一貫性をどの程度低下させ、試験結果をどのように変えるかを定量する必要があります。
– 画像相関（超音波）はトンネルの客観的な基準を提供する可能性がありますが、まだ普遍的な試験基準として実用的ではありません。合意は、臨床定義と超音波所見の関連性を研究するよう推奨しています。
– 头部HSや非典型的な解剖学的症状は、多様な肌色や希少部位を含むアトラスへの拡張を必要とする焦点となる研究対象です。

臨床試験と実践における実用的な意味

– 試験デザイン：プロトコルには、合意定義、評価者の認証基準、写真記録の基準、複雑な状況（複数の開口部を持つトンネル付きプラーク、頭部病変）の事前規定が組み込まれるべきです。
– データ品質：一貫した病変定義と数え方は、効果エンドポイントのノイズを低減し、試験結果の統計的力と解釈可能性を向上させます。
– 臨床医のトレーニング：合意は、調査者とサイト評価者を訓練するための準備済みの構造を提供しており、学術機関や産業界のスポンサーが採用することで、研究間の一貫性が向上します。

具体例
エミリーは、中等度から重度のHSの生物学的試験に登録された29歳の女性で、両側腋窩に炎症性結節が2つ、片側の排出洞に表面的な開口部が2つ、古い架橋性瘢痕が複数ありました。試験の合意ガイダンス採用前は、1人の評価者が排出洞を2つのトンネル（1つの開口部につき1つ）として数え、別の評価者が1つのトンネルとして数えました。この不一致はエミリーのIHS4スコアを変える可能性があり、彼女のHiSCR応答者ステータスに影響を与える可能性がありました。合意採用のプロトコル（トンネル付きプラークの数え方を試験で選択したルールで事前に規定）と写真アトラスによる評価者キャリブレーションにより、両評価者が一貫して病変を数え、誤分類を防ぐことができました。

結論と次なるステップ

Gargらが主導する修正デルファイ合意は、HSの臨床試験における病変評価の調和化に向けたタイムリーかつ実践的な一歩です。主要な病変タイプの明確な形態学的定義と評価者の行動やトレーニングの実践的なガイダンスを提供することで、HS治療法が進展する中で測定の一貫性を改善することを目指しています。複数の開口部を持つトンネル付きプラークと頭部病変という2つの議論の余地がある分野は未解決のままですが、著者と参加専門家は、これらのシナリオのルールを試験で事前に規定し、画像相関や信頼性研究を優先するよう推奨しています。

合意の採用は、測定された治療効果が病変解釈の変動ではなく真の生物学的変化を反映していることを保証するのに役立ちます。

参考文献

– Garg A, Strunk A, Midgette B, et al. Standardization of Lesion Classification and Assessment by Investigators in Clinical Trials for Hidradenitis Suppurativa: A Consensus Exercise Using a Modified Delphi Approach. JAMA Dermatol. 2025 Nov 26. doi:10.1001/jamadermatol.2025.4652. PMID: 41296358.
– Jemec GBE. Hidradenitis suppurativa. N Engl J Med. 2012 Jan 19;366(2):158-64. doi:10.1056/NEJMcp1014163.
– （コンテクストのアウトカム指標）Zouboulis CC, et al. Development/validation of the International Hidradenitis Suppurativa Severity Score System (IHS4). Br J Dermatol. 2017; 注：エンドポイント固有の詳細については、元のIHS4出版物とHiSCRメソッド論文を参照してください。

注：読者と試験デザイナーは、詳細な写真アトラス、各形態学的定義の正確な言葉遣い、ガイダンスステートメントと投票結果の完全なセットを含む完全な合意論文（Garg et al., JAMA Dermatology, 2025）を参照することをお勧めします。