注目ポイント
- 香港で実施された大規模コホート研究では、兄弟マッチ解析を用いて、妊娠中のパラセタモール曝露に関する家族内交絡を制御した。
- 胎児期のパラセタモール曝露と、出生児における自閉スペクトラム症（Autism Spectrum Disorder, ASD）または注意欠如・多動症（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）との関連は認められなかった。
- 通常のコホート解析では正の関連が示されたが、ネガティブコントロール解析から、これらは残余交絡による可能性が高いことが示唆された。
- これらの所見は、臨床的適応に基づく妊娠中のアセトアミノフェン使用の安全性に関して、一定の安心材料を提供する。
研究背景
アセトアミノフェン（paracetamol）は、妊娠中における第一選択の鎮痛薬および解熱薬として、世界的に広く推奨されている。使用頻度は高いものの、観察研究により、胎児期のアセトアミノフェン曝露が出生児の神経発達障害、とくに自閉スペクトラム症（ASD）や注意欠如・多動症（ADHD）のリスクを高める可能性があると示唆されて以来、懸念が生じている。こうした報告は、妊娠期間中の薬剤安全性をめぐって患者および臨床医に不安を与えている。
しかし、薬剤使用と神経発達転帰の双方に影響し得る、遺伝や環境などの共有家族要因による交絡の可能性があるため、アセトアミノフェンに因果関係を帰属させることは容易ではない。臨床上の推奨を確信をもって行う前に、交絡の制御が不可欠である。
研究デザイン
本研究は、香港において2001年から2023年までの20年間に実施された人口ベースのコホート研究であり、70万組を超える母児ペアを解析した。電子カルテから、妊娠中のアセトアミノフェン処方データ（薬剤名、用量、投与時期を含む）ならびに、ICD-9-CMコードで定義され、ADHDについては薬剤処方記録で検証されたASDおよびADHDの診断情報を抽出した。
研究デザインの中核は、妊娠中のアセトアミノフェン曝露について不一致である少なくとも2人の子どもを有する家族のみを対象とした、兄弟マッチ解析であった。このデザインは、同一家族内で兄弟姉妹を比較することにより、遺伝的要因や社会経済的要因などの未測定の家族内交絡を本質的に制御する。子どもは、ASD（2年以上）およびADHD（5年以上）の診断を判定するのに十分な期間、追跡された。
主な結果
交絡因子を調整した後、兄弟マッチ解析では、胎児期のアセトアミノフェン曝露とASDリスク（調整ハザード比［adjusted hazard ratio, aHR］1.00、95%信頼区間［CI］0.91–1.11）またはADHDリスク（aHR 1.01、95% CI 0.93–1.08）との間に有意な関連は認められなかった。これらの無関連の結果は、妊娠中のさまざまな曝露時期、累積用量、ならびに散発的・間欠的・持続的使用を含む使用パターン全体で一貫していた。
これに対し、家族内交絡を制御しない通常のコホート解析では、妊娠中のアセトアミノフェン使用によりASDおよびADHDのリスクがわずかに上昇する可能性が示された。重要なことに、胎児の神経発達に生物学的影響を及ぼすはずのない妊娠前の母体アセトアミノフェン使用を評価した「ネガティブコントロール」解析でも正の関連が認められた（ASD HR 1.12、95% CI 1.08–1.17；ADHD HR 1.24、95% CI 1.20–1.28）。これは、家族要因による残余交絡を強く示唆する。
感度分析により、これらの兄弟マッチ解析の結果は頑健であることが支持された。総じて、本研究は、これまで報告されてきた胎児期アセトアミノフェン曝露と神経発達障害との関連は、因果効果というよりも、共有家族要因による交絡である可能性が高いことを示す強い証拠を提供する。
専門家コメント
本研究は、慎重に設計された兄弟マッチコホート研究であり、妊娠中のアセトアミノフェン安全性に関する先行観察研究の主要な限界であった未測定の家族内交絡を制御することで、重要な知見の空白を埋めている。得られた結果は、妊娠中に治療用量で使用されるアセトアミノフェンが、確立された安全性プロファイルを踏まえると、神経発達に有害影響を及ぼす可能性は低いという生物学的妥当性とも整合する。
ただし、これらの結果は慎重な使用の必要性を否定するものではない。妊娠中の他の薬物療法と同様に、アセトアミノフェンも不要な曝露を避けるため、臨床ガイドラインに従って適切に使用されるべきである。
限界としては、投与記録に依存しており、実際の服用量と乖離している可能性があること、ならびに観察研究に固有の残余バイアスの可能性があることが挙げられる。それでも、兄弟間比較は、通常のコホート研究と比べて因果推論を大きく強化する。
ガイドライン策定委員会は、本質的に質の高いこのエビデンスを踏まえ、産科・小児科関連学会の推奨と整合的に、適応のある妊娠中アセトアミノフェン使用の神経発達安全性について患者と臨床医に安心感を与えることを検討できる。
結論
香港で実施されたこの大規模人口ベースの兄弟マッチコホート研究では、胎児期のアセトアミノフェン曝露が子どものASDまたはADHDリスクを高めるという証拠は認められなかった。通常解析で観察された有意な関連は、妊娠前曝露を検討したネガティブコントロール解析で正の所見が得られたことからも、家族内交絡による可能性が高い。これらの結果は、患者および医療提供者の懸念を軽減し、適切な適応がある場合には、妊娠中の安全な鎮痛薬・解熱薬としてアセトアミノフェンを用いる現在の臨床実践を支持する。
今後の研究では、母体・胎児医療における安全性評価をさらに精緻化するため、同様の遺伝学的情報を取り入れた研究デザインを活用し、アセトアミノフェン使用パターンの背景機序や、遺伝的・環境的要因との相互作用を検討することが望まれる。
資金提供および登録
抄録には、資金提供 स्रोतおよび臨床試験登録に関する詳細は記載されていなかった。
参考文献
- Luo S, Gong Q, Ai Y, et al. Prenatal Acetaminophen (Paracetamol) Use and the Risk of Autism and/or Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Among Sibling-Matched Cohorts. JAMA Intern Med. Published June 29, 2026. PMID: 42371637.
- Boesen K, Halldorsson TI, Olsen SF, et al. Prenatal acetaminophen exposure and risk of ADHD: a prospective cohort study. Int J Epidemiol. 2020;49(2):676-684.
- Skogheim TS, Strom M, Oulhaj A, et al. Long-term neurodevelopmental risks of prenatal acetaminophen exposure: review and meta-analysis. Neurotoxicol Teratol. 2021;86:107006.
- American College of Obstetricians and Gynecologists. Committee Opinion No. 738: Use of Medication During Pregnancy. Obstet Gynecol. 2018 Oct;132(4):e280-e285.