サヴォリチニブとオシメルチニブの併用がMET増幅、EGFR変異の非小細胞肺がんの二次治療を再定義：フェーズ3 SACHI試験からの洞察

ハイライト

SACHI試験の中間解析は、進行性非小細胞肺がん（NSCLC）の管理に関するいくつかの重要な知見を明らかにしました。

• サヴォリチニブとオシメルチニブの併用は、3世代TKI未使用群および全対象者群において、標準的なプラチナ製剤ベースの化学療法と比較して、疾患進行または死亡のリスクを66％削減しました。
• 3世代TKI未使用群では無増悪生存期間（PFS）がほぼ倍増（9.8ヶ月対5.4ヶ月）、全体群でも大幅に改善（8.2ヶ月対4.5ヶ月）しました。
• 経口併用療法の安全性プロファイルは、グレード3以上の有害事象の観点で化学療法と同等で、患者にとってより便利な治療モダリティを提供しました。
• これらの結果は、TKI失敗後のEGFR変異、MET増幅のNSCLC患者における新たな標準治療として、サヴォリチニブ-オシメルチニブ療法を確立しています。

背景：MET介在性耐性の課題

上皮成長因子受容体（EGFR）チロシンキナーゼ阻害薬（TKI）は、感作性EGFR変異を持つ非小細胞肺がん患者の治療を革命化しました。しかし、耐性の出現は避けられない臨床的障壁です。獲得耐性のメカニズムの中で、間葉系-上皮転換（MET）遺伝子の増幅は最も頻繁に見られ、3世代EGFR TKI（例：オシメルチニブ）で進行した患者の約15％から25％に発生します。

MET増幅はバイパスシグナル伝達経路として作用し、腫瘍が持続的なEGFR阻害にもかかわらず生存できるようにします。従来、MET駆動型耐性を発症した患者は、効果が限定的で著しい毒性を伴うプラチナ製剤の二重療法に移行していました。主なEGFRドライバと二次MET耐性メカニズムを同時に阻害する標的指向性、バイオマーカー駆動の戦略に対する緊急の未充足ニーズがありました。高選択性MET TKIであるサヴォリチニブと強力なEGFR阻害薬であるオシメルチニブの併用が、この耐性を克服すると仮説されました。

試験設計：SACHI試験の枠組み

SACHIは、中国の68施設で実施された多施設、無作為化、活性制御、オープンラベルのフェーズ3試験でした。試験の対象は、非常に特定の患者集団でした：局所進行または転移性のEGFR変異陽性NSCLCで、以前のEGFR TKI療法での進行後にMET増幅（中央検査で確認）が確認された成人患者。

合計211人の患者が1:1で無作為に割り付けられ、経口サヴォリチニブ（体重に基づいて1日に600 mgまたは400 mg）とオシメルチニブ（1日に80 mg）の併用療法か、標準的な静脈内化学療法（ペメトレキセドとシスプラチンまたはカルボプラチン）を受けました。無作為化は、脳転移の有無、以前の3世代EGFR TKI使用の有無、EGFR変異サブタイプ（エクソン19欠失 vs. L858R）によって層別化されました。

主要評価項目は、RECIST v1.1に基づく研究者評価の無増悪生存期間（PFS）でした。階層的な検証手順が採用され、まず3世代EGFR TKI未使用群（3G TKI未使用群）、次いで全対象者群（ITT群）に焦点を当てました。

主要な知見：優れた無増悪生存期間

データカットオフ日が2024年8月30日の中期解析では、標的指向性併用療法が化学療法に対して明確かつ統計学的に有意な優位性を示しました。

3世代TKI未使用群における有効性

3世代TKIを使用していない137人の患者において、サヴォリチニブ-オシメルチニブ群の中央値PFSは9.8ヶ月（95％信頼区間 6.9–12.5）で、化学療法群は5.4ヶ月（95％信頼区間 4.2–6.0）でした。これはハザード比（HR）が0.34（95％信頼区間 0.21–0.56；p<0.0001）となり、著しい臨床的便益を示しました。

全対象者群（ITT群）における有効性

この便益は、3世代TKIで失敗した患者も含む全ITT群（n=211）にも及びました。この群では、併用療法群の中央値PFSは8.2ヶ月（95％信頼区間 6.9–11.2）、化学療法群は4.5ヶ月（95％信頼区間 3.0–5.4）でした。ハザード比は0.34（95％信頼区間 0.23–0.49；p<0.0001）と一貫しており、これらのデータは、以前のTKIの世代に関係なく併用療法が有効であることを示唆しています。ただし、3G TKI未使用群の絶対的な便益期間はやや長い可能性があります。

副次的評価項目とサブグループの一貫性

全体生存期間データはまだ成熟していませんでしたが、中期解析時の早期傾向と副次的評価項目（奏効率（ORR）と持続期間（DoR））もサヴォリチニブ-オシメルチニブ群に有利でした。サブグループ解析では、安定した脳転移の有無や具体的なEGFR変異の種類などの主要な臨床変数において、便益が一貫していることが示されました。

安全性と忍容性プロファイル

SACHI試験の最も有望な側面の1つは、サヴォリチニブ-オシメルチニブ併用療法の安全性プロファイルでした。グレード3以上の治療関連有害事象（TEAE）は、併用群の57％と化学療法群の57％で発生しました。高グレード事象の頻度は同一でしたが、毒性の性質は異なりました。

標的指向性併用療法に関連する一般的な有害事象には、末梢浮腫、吐き気、発疹があり、これらはMETとEGFR阻害の特徴です。一方、化学療法群では白血球減少症や貧血などの血液学的毒性、そして疲労が多かったです。有害事象による中止率は併用群で管理可能で、長期使用に適していることを示唆しています。化学療法ではしばしば蓄積毒性が見られるのとは対照的です。

専門家のコメント：治療パラダイムのシフト

SACHI試験の結果は、「耐性に対する精密医療」への移行のランドマークを代表しています。長年にわたって、腫瘍学界は二次治療設定での化学療法の遅延または置換の方法を模索してきました。MET増幅を耐性のドライバーとして特定することで、医師は化学療法よりも効果的で、患者にとってより受け入れやすい経口標的治療を提供することができます。

ただし、考慮すべき点もあります。試験は中国人人口のみで実施されたため、アジア人口におけるEGFR変異の頻度が高いことに関連して非常に重要ですが、西洋集団での一般的性を確保するためにさらなる検証が必要です。さらに、MET検査の最適なタイミング（進行の最初の兆候が見られた時または液体生検モニタリングを通じて）は、今後も臨床討論のテーマとなります。本試験における中央検査によるMET確認は、臨床実践における堅牢なバイオマーカー検査インフラストラクチャの必要性を強調しています。

生物学的には、この併用療法の成功は「二重ブロック」理論を強化しています：バイパストラック（MET）が活性化された場合、単に異なるTKIに切り替えるだけでは不十分です。元のドライバ（EGFR）と新しい逃走ルート（MET）を同時に阻害する必要があります。

結論

SACHI試験の中間解析は、以前のTKI療法で進行したEGFR変異陽性、MET増幅の非小細胞肺がん患者において、サヴォリチニブとオシメルチニブの併用が化学療法に優れていることを示す高レベルの証拠を提供しました。進行リスクが66％削減され、安全性プロファイルも良好であるため、この経口療法は従来のプラチナ製剤の二重療法の魅力的な代替手段を提供します。今後は、進行後の診断作業に日常的なMET検査を統合することが重要となるでしょう。

資金提供とClinicalTrials.gov

SACHI試験はHUTCHMEDとAstraZenecaによって資金提供されました。本試験はClinicalTrials.govに登録されており、識別子はNCT05015608です。

参考文献

Lu S, Wang J, Yang N, et al. サヴォリチニブとオシメルチニブの併用療法と化学療法の比較：中国における進行性、EGFR変異陽性、MET増幅の非小細胞肺がん（SACHI）：多施設、オープンラベル、フェーズ3無作為化比較試験の中間解析. Lancet. 2026;407(10526):375-387. doi:10.1016/S0140-6736(25)01811-2.