ハイライト
– 多施設GRACE RCT（n=375）では、rt-CGMが大胎児（LGA）新生児の割合を低下させた：rt-CGM群では4％、SMBG群では10％（OR 0.32, 95% CI 0.10–0.87; p=0.014）。
– 小胎児（SGA）新生児は予想以上に頻繁に見られ（rt-CGM群19％、SMBG群13％；OR 1.59, 95% CI 0.86–2.99; p=0.11）、厳格な血糖管理が胎児成長に及ぼす影響について懸念が示された。
– 重篤な有害事象の発生率には有意差がなかった。研究はDexcomによって資金提供され、ClinicalTrials.gov（NCT03981328）に登録されている。
背景
妊娠糖尿病（GDM）は世界的に多くの妊娠を複雑にし、高血圧症、器械的または帝王切開分娩、新生児低血糖、異常な胎児成長パターン、特に大胎児（LGA）新生児のリスクを高める。LGA新生児の出産は肩難産、出産時の外傷、新生児代謝障害、小児肥満などの短期および長期リスクを増加させる。
従来の自己血糖測定（SMBG）は血糖レベルのスナップショットを提供するが、食後血糖の上昇や夜間の変動を見逃すことがある。リアルタイム持続血糖測定（rt-CGM）は近似連続的な血糖データとトレンド情報を提供し、アラーム機能を持つため、血糖値の範囲内時間を改善し、高血糖を減らすことなく低血糖を増加させない可能性がある。1型糖尿病妊娠や観察研究では、血糖指標への利益が示唆されているが、GDMにおける周産期アウトカムに対する具体的な証拠は一貫していない。
GRACE試験は、この証拠のギャップを埋めるために、IADPSG基準に基づいてGDMと診断された女性におけるrt-CGMと従来のSMBGを直接比較することで、周産期アウトカムに対する影響を評価した。
研究デザイン
GRACE試験は、オーストリア、ドイツ、スイスの4つの大学病院で実施されたオープンラベル、並行群、多施設、多国籍無作為化制御試験である。
主要な設計要素：
– 対象者：18～55歳の単胎妊娠で、IADPSG基準に基づいてGDMと診断された妊婦；診断時の平均妊娠週数は約25.2週、無作為化の平均時期は28.6週。
– 無作為化：1:1でrt-CGM（出産まで開放使用）またはSMBG（標準ケア）に割り付けられた。初期割り付けは確率的に行われ、その後、入院時の妊娠週数、過去のGDM歴、妊娠前のBMIにより最小化された。
– インターベンション：開放表示付きrt-CGMデバイス（Dexcom製）と標準SMBG；SMBG群の参加者は短期間（無作為化後10日間と36～38週）に盲検CGMを使用した。
– 管理：すべての参加者は地元のプロトコルに従った標準的な管理を受け、必要に応じて血糖低下薬が投与された。
– 主要評価項目：Perinatal InstituteのGROWカスタマイズされた出生体重パーセンタイルを使用したLGA新生児の割合。ITT集団で分析された。
– 次要評価項目：血糖低下薬の必要性、CGM由来の血糖指標、非血糖関連の母体および新生児アウトカム、有害事象。
資金提供はDexcomから行われ、試験登録番号はNCT03981328。募集期間は2020年8月24日から2024年5月30日まで。
主要な知見
対象者と追跡調査
– 610人の女性がスクリーニングされ、375人が無作為化された（rt-CGM群190人、SMBG群185人）。主要評価項目のデータは170人のrt-CGM群と175人のSMBG群で利用可能だった。
主要アウトカム：LGA
– LGA新生児はrt-CGM群で170人のうち6人（4％）、SMBG群で175人のうち18人（10％）に見られた。
– rt-CGM群でのLGAのオッズ比は0.32（95% CI 0.10–0.87）、p値は0.014で、統計的に有意なLGA発生率の低下が示された。
次要および安全性アウトカム
– SGA新生児は予想以上に頻繁に見られた：rt-CGM群で170人のうち33人（19％）、SMBG群で175人のうち23人（13％）（OR 1.59, 95% CI 0.86–2.99; p=0.11）。この差は統計的に有意ではなかったが、臨床的な懸念を引き起こした。
– 重篤な有害事象は、rt-CGM群の190人のうち23人（12％）とSMBG群の185人のうち28人（15％）に見られた（OR 0.77, 95% CI 0.42–1.40; p=0.39）。rt-CGMによる過剰な重篤な有害事象の証拠はなかった。
– 試験報告書では、CGM由来の指標や血糖低下薬の必要性などが次要評価項目としてリストされているが、ここでは事前に指定された主要評価項目と主要な周産期人体計測アウトカムに焦点を当てた。詳細な血糖指標結果は全文で報告される可能性が高い。
効果サイズの臨床的解釈
– LGAの絶対的な減少は6パーセントポイント（10％から4％）で、1件のLGA発生を防ぐために必要な治療数（NNT）は約17であり、LGA分娩に関連する病態を考えると産科実践にとって臨床的に意義がある。
– rt-CGM群でのSGA新生児の有意でない傾向と、予想以上に高い全体的なSGA頻度は、強度の血糖管理（または他の要因）が胎児成長に両方向に影響を与える可能性があり、慎重な検討が必要であることを示している。
専門家のコメントと文脈
強み
– GRACE試験は、GDMという高品質なアウトカムデータが乏しかった集団を対象とした大規模な実践的な多国籍RCTである。
– 最小化法による無作為化は主要な予後変数をバランスよく調整し、ITT分析は割り付けの整合性を保つ。
– カスタマイズされたGROWパーセンタイルの使用は、新生児体重の評価を母体特性と妊娠週数に合わせて行い、臨床的な解釈を改善する。
推定されるメカニズム
– 血糖トレンドとアラームのリアルタイム可視化は、食後血糖の厳密な制御と迅速な治療調整（食事変更、インスリン開始/調整）を容易にし、過剰な胎児成長を促進する高血糖露出を減らす可能性がある。
– 逆に、栄養管理や低血糖の回避に十分な注意を払わなければ、厳格な血糖管理は胎児の基質供給を減らし、一部のケースで低い出生体重につながる可能性がある。
制限と不確実性
– オープンラベルデザイン：参加者と医師は割り付けに盲検されておらず、治療決定や報告に影響を与える可能性がある。ただし、SMBG群での盲検CGMスナップショットは血糖指標のデータ収集バイアスを部分的に軽減する。
– 次要アウトカムの詳細：サマリーデータには、時間内血糖値、平均血糖値、低血糖発生率などのCGM指標やインスリン使用、妊娠中の体重増加、分娩タイミング、新生児代謝障害の詳細が含まれていない。これらの詳細は因果関係と安全性の完全な理解に必要である。
– 適用範囲：試験は中欧の高リソース大学病院で実施されたため、低リソース設定や異なるケアモデルへの適用には注意が必要である。
– 予想以上に高いSGA頻度：全体的なSGA率は典型的な背景率を上回っており、集団特有の要因、積極的な血糖目標、栄養指導の違い、測定/パーセンタイルのキャリブレーションなどが関与している可能性がある。この知見は事後探索と再現が必要である。
– 資金源：産業界からの資金提供（Dexcom）は透明性を要求し、独立した再現が信頼性を強化する。
先行研究との比較
– 既存糖尿病を合併した妊娠に関する以前の無作為化データでは、CGMが血糖指標の改善を示していたが、GDMにおける周産期アウトカムに関する証拠は限られていた。GRACEはGDMにおけるrt-CGMがLGAを減少させるという堅固な無作為化証拠を初めて提供し、重要な臨床アウトカムを解決している。
臨床的意味と実践上の考慮
– GDMを管理する医療者にとって、GRACEはrt-CGMの提供がLGA分娩のリスクを減らし、母体と新生児に具体的な利益をもたらす可能性があることを示唆している。
– 実装には、rt-CGMデータへの対応アルゴリズムを明確にすることにより、過度な治療や不要な低血糖や胎児栄養不足を避けることが必要である。患者教育と多職種チームのサポートが重要である。
– 医療者は過度の胎児成長制限の兆候を監視し、栄養摂取や胎児成長軌道に懸念がある場合は個別の血糖目標を考慮するべきである。
– 医療システムと支払い者がrt-CGMの導入を評価する際には、LGAを防ぐために必要な治療数（NNT）と潜在的な後方コストの相殺をデバイスコスト、教育ニーズ、アクセスの公平性と比較する必要がある。
研究のギャップと次なるステップ
– GRACEデータの完全な出版：詳細なCGM指標、インスリン使用パターン、低血糖発生率、妊娠中の体重増加、新生児代謝アウトカムが必要であり、メカニズムと安全性の解釈に役立つ。
– 多様な集団と設定での再現：低リソース環境や異なる民族・社会経済グループでの研究が必要であり、一般化可能性を確認する。
– 最適な目標とプロトコル：特定の血糖目標とrt-CGMトレンドに基づく治療アルゴリズムのランダム化比較は、SGAリスクを最小限に抑えつつ安全で効果的な臨床パスを定義するのに役立つ。
– コスト効果と実装研究：経済モデリングと実践的な実装試験は、実世界の障壁、順守、アクセスの公平性に対処すべきである。
結論
GRACE無作為化試験は、妊娠糖尿病患者においてリアルタイム持続血糖測定（rt-CGM）が従来の自己血糖測定（SMBG）と比較して大胎児新生児の発生率を低下させ、重篤な有害事象の増加は認められないと示している。しかし、予想以上に高い小胎児新生児の頻度（統計的に有意ではないが、rt-CGM群でより頻繁に見られる）は、より厳格な血糖管理の下流効果に関する重要な安全性の問題を提起している。医療者はGDMにおける高血糖露出を減らすツールとしてrt-CGMを考慮すべきであるが、明確に定義された管理プロトコル内で使用し、胎児成長を慎重に監視するべきである。完全な試験データと独立した再現が、臨床的推奨と実装戦略の精緻化に重要である。
資金提供と試験登録
GRACE試験はDexcomによって資金提供され、ClinicalTrials.gov（NCT03981328）に登録されている。
参考文献
1. Linder T, Dressler-Steinbach I, Wegener S, et al.; GRACE study collaborative group. Glycaemic control and pregnancy outcomes with real-time continuous glucose monitoring in gestational diabetes (GRACE): an open-label, multicentre, multinational, randomised controlled trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Nov 24:S2213-8587(25)00288-8. doi:10.1016/S2213-8587(25)00288-8.
2. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel. International association of diabetes and pregnancy study groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 2010;33(3):676–682.
3. American Diabetes Association. 2. Management of diabetes in pregnancy. Standards of Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):Sxx–Sxx. (Standards provide guidance on glucose targets and monitoring modalities in pregnancy.)
4. Perinatal Institute. GROW (Gestation Related Optimal Weight) customised centile calculator and documentation. Available at: https://www.perinatal.org.uk/grow (accessed 2025).