サイケデリック薬物は神経免疫相互作用を標的として恐怖を制限

序論

ストレス関連の精神障害（重度うつ病（MDD）、心的外傷後ストレス障害（PTSD）など）は、世界中で重大な障害を引き起こし続けています。これらの状態はしばしば現在の治療法に対して抵抗性があり、約3分の1の患者が寛解に至らないと報告されています。最近の研究では、末梢免疫系と中枢神経系（CNS）との相互作用がこれらの障害の病態において重要な役割を果たしていることが強調されています。特に、ストレスはプロ炎症性免疫細胞やサイトカインの生産と循環を増加させ、疾患の進行に寄与します。

ストレスにおける末梢免疫-CNS通信

Chungらの重要な研究では、サイケデリック薬物によって調節される末梢免疫細胞とCNSとの新しい通信経路が同定されました。ストレスは、単球の循環を増加させ、これらが脳血管や髄膜などの脳領域に移動します。ラットモデルにおける持続的な拘束ストレスは、髄膜内の単球などの免疫細胞の上昇と血液中のプロ炎症性サイトカイン（例：インターロイキン-1β（IL-1β））の増加とともに、恐怖行動を誘発します。

髄膜単球の起源と効果

Chungらは、光変換蛍光タンパク質を発現するトランスジェニックマウスを使用して、髄膜単球の起源を追跡しました。予想に反して、これらの免疫細胞は脾臓からだけではなく、複数の貯蔵庫からも由来することが示唆されました。重要的是，这些髄膜単球直接向脑实质释放IL-1β，促进直接的免疫-脑信号传递。

杏仁核中的星形胶质细胞与神经元的相互作用

该团队使用表达荧光星形胶质细胞的转基因小鼠进行单细胞RNA测序，以识别对压力有反应的亚群。这些星形胶质细胞显示表皮生长因子受体（EGFR）表达减少，而EGFR先前已被关联到抗炎途径。

通过CRISPR-Cas9靶向杏仁核星形胶质细胞中的EGFR发现，EGFR下调增强了恐惧行为并激活了NF-κB等炎症通路，包括蛋白酪氨酸磷酸酶受体S（Ptprs）的上调。这表明EGFR阳性的星形胶质细胞通常起到抑制炎症和压力相关行为反应的作用。

星形胶质细胞-神经元通信与恐惧行为

进一步研究表明，星形胶质细胞的炎症改变了神经元基因表达。神经元显示Slitrk2增加，这是PTPRS的结合伴侣，并且转录因子核受体亚家族2组F成员2（NR2F2）也发生了变化，后者在压力引起的恐惧中起关键作用。敲低NR2F2减少了体内恐惧反应。空间转录组学证实，表达NR2F2的神经元与基底外侧杏仁核（BLA）中的EGFR低表达星形胶质细胞紧密相邻，突显了星形胶质细胞-神经元串扰在压力易感性中的重要性。

致幻剂调节神经免疫通信

至关重要的是，诸如赛洛西宾（psilocybin）和3,4-亚甲基二氧基甲基苯丙胺（MDMA）等致幻剂破坏了这种炎症性神经免疫信号传导。在压力暴露后给予这些化合物可以减少恐惧行为，并减少促炎症免疫细胞向髄膜的募集。体外实验中，免疫细胞暴露于这些致幻剂后，其炎症特征减弱；这一效应被5-HT2受体拮抗剂逆转，表明致幻剂的作用涉及直接调节免疫细胞上的血清素受体。

复杂性和其他机制

其他髄膜细胞类型也表达5-HT2受体，考虑到致幻剂的血管收缩特性，作者探讨了血管效应是否对抗抑郁效果有贡献。他们发现，将致幻剂与血管扩张剂结合使用会抵消免疫细胞向髄膜募集的减少，表明复杂的相互作用影响治疗结果。

人类的相关性和转化潜力

为了评估在人类中的保守性，对MDD患者的杏仁核进行了单核RNA测序，结果显示类似地扩展了EGFR信号下调的星形胶质细胞亚群和由NR2F2调控的兴奋性神经元。体外实验中，暴露于炎症刺激的人类单核细胞在与致幻剂结合时显示出炎症特征减弱，这与啮齿动物的数据一致，支持了转化相关性。

结论和未来方向

致幻剂是应激相关精神障碍的有希望的治疗药物。虽然以往的研究主要集中在神经回路和行为上，但Chung等人发现强调了神经免疫相互作用及其被致幻剂调制的重要性。这扩大了我们对这些化合物如何发挥治疗效果的理解，并为旨在优化神经免疫通信以减轻应激诱导的恐惧和焦虑的靶向药物开发开辟了道路。

正在进行的神经免疫轴研究将进一步推动新型治疗方法的发展，以改善患有与应激相关的严重精神障碍的患者的预后。