ハイライト
Merusは、EGFRとLGR5を標的とする二重特異性抗体であるPetosemtamabの中間臨床証拠を提示した。標準化学療法レジメンFOLFOX/FOLFIRIとの併用により、第1線（1L）左側転移性大腸がん（mCRC）では100%の反応率が得られ、全体的な奏効率（ORR）は90%だった。第2線（2L）治療ではORRが62%、後期ライン（3L+）単剤療法では10%の反応率が達成された。安全性プロファイルはこれまでの観察と一致し、新たなシグナルは検出されなかった。
研究背景
転移性大腸がんは、分子的異質性と標準化学療法や標的治療薬に対する変動する反応率により、世界的に重要な臨床的課題となっている。抗上皮成長因子受容体（EGFR）モノクローナル抗体は、特にRAS/BRAF野生型腫瘍において選択的なmCRCサブセットの結果を改善している。しかし、抵抗メカニズムと右側腫瘍に対する有効性の低さは依然として障壁となっている。したがって、効果性を向上させつつ安全性を維持できる新しい治療薬に対する大きな未満足なニーズが存在する。
Petosemtamabは、ヒト化フルレングスIgG1抗体であり、大腸がん幹細胞の増殖と抵抗に関与するマーカーであるEGFRとLGR5の両方を標的とする。その多様な作用メカニズムには、EGFRシグナル伝達の阻害、LGR5結合によるEGFRの内因化と分解の促進、抗体依存性細胞傷害性（ADCC）と食細胞作用（ADCP）の強化が含まれる。これらの作用により、典型的な抵抗パスを克服し、mCRCにおける腫瘍制御を改善することが期待される。
研究デザイン
進行中の第2相臨床試験には、治療ラインと腫瘍位置に基づいて分類された転移性大腸がん患者が含まれている。RAS/BRAF野生型、マイクロサテライト安定（MSS）mCRCの左右側の患者54人が登録された。患者は、1Lおよび2L設定では2週間に1回1500mgのPetosemtamabとFOLFOXまたはFOLFIRI化学療法の併用を受け、3L以降ではPetosemtamab単剤療法を受けた。1Lおよび2L患者は、これまで抗EGFR薬の治療を受けていない一方、3L+患者は少なくとも2つの前の治療レジメン、抗EGFR治療を経験していた。
効果性分析の対象となるためには、少なくとも1回のPetosemtamab投与、最低8週間のフォローアップ、および基準値後の腫瘍評価または進行、臨床的悪化、または死亡による早期中止が必要であった。
主要な知見
第1線治療（1L）：14人の患者がPetosemtamabとFOLFOX/FOLFIRIの併用を受け、10人が効果性評価の対象となった。そのうち8人が左側腫瘍を持っていた。このグループでは、奏効率は80%（10人中8人）で、確認された完全奏効（CR）1例と部分奏効（PR）7例（うち3例は未確認）があった。左側腫瘍では、初期の奏効率は88%（8人中7人）で、データカットオフ後の1例の安定病態（SD）が未確認PRに再分類され、最終的に100%（8人中8人）に達した。全評価可能患者を考慮に入れると、1Lの全体的なORRは90%に上昇し、すべての未確認PRが進行なく持続した。
第2線治療（2L）：14人の患者がPetosemtamabと化学療法（主にFOLFIRI）の併用を受け、13人が評価の対象となった。ORRは62%（13人中8人）で、すべてが部分奏効で構成されていた（一部は未確認）。残りは安定病態または最初の画像検査前の早期臨床的悪化を示した。未確認PRとSDの患者は、進行なく治療を継続した。
第3線以降（3L+）：26人の患者がPetosemtamab単剤療法を受け、20人が評価の対象となった。ORRは10%（部分奏効2例）で、9人の患者が安定病態を達成した。SDの5人は進行なく治療を継続した。
安全性プロファイル：Petosemtamabは、治療ライン全体で良好に耐容され、再発/転移性頭頸部扁平上皮癌での以前の研究と安全性が一致した。FOLFOX/FOLFIRIとの併用は追加の予期せぬ毒性を引き起こさなかった。新たな安全性シグナルは検出されなかった。
専門家のコメント
第1線設定におけるPetosemtamabと標準化学療法の併用による有効性、特に左側mCRC腫瘍での著しい100%の反応率は、重要な前進である。左側大腸がんは通常、抗EGFR療法に対する反応性が高いが、Petosemtamabの二重標的化メカニズムは、EGFR経路の同時遮断とLGR5介在する腫瘍幹細胞標的化によってこの効果を増幅させる可能性がある。EGFRの内因化と分解を促進することで、抗体は現在のEGFR指向療法を制限する抵抗メカニズムを克服することができる。
第2線の結果は、化学療法失敗後の有望な疾患コントロールを示しているが、反応率は低い。これは薬剤抵抗性の増加に一致している。重篤な事前治療を受けた患者における単剤Petosemtamabの効果性の低下は、後期ラインmCRC治療の課題を強調しているが、さらなる探求に値するいくつかの活動を示している。
安全性データは、化学療法関連毒性の悪化を引き起こすことなく併用使用を支持しており、臨床実装にとって重要である。
制限点には、比較的小規模なサンプルサイズとデータの初步的な性質があり、いくつかの反応がデータカットオフ時点で未確認である。持続性と生存ベネフィットの評価には長期フォローアップが必要である。対象はMSSとRAS/BRAF野生型腫瘍に限定されており、より広範なmCRC集団への一般化は制限されている。今後の無作為化試験がこれらの知見を検証することが重要である。
結論
EGFRとLGR5を標的とする新規二重特異性抗体であるPetosemtamabは、特に左側腫瘍において、標準化学療法との併用で転移性大腸がんの第1線および第2線治療で堅固な抗腫瘍活性を示した。その独自のメカニズムは、既存の治療法で見られる抵抗バリアを克服する可能性がある。安全性プロファイルはさらなる開発を支持しており、これらの有望な中間結果は、臨床ベネフィットを確認し、mCRC管理における役割を定義するためのより大きく、制御された試験への進行を正当化している。Petosemtamabは、この難治性がんサブセットにおける未満足な治療ニーズに対処する潜在的な進歩を代表している。
資金提供と試験登録
この臨床試験は、Petosemtamabの開発者であるMerusがスポンサーを務めている。具体的な試験登録番号はリリースには記載されていない。
参考文献
- Cunningham D et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(4):337-345.
- Van Cutsem E et al. Efficacy of first-line chemotherapy with or without anti-EGFR therapies in mCRC: A meta-analysis. Lancet Oncol. 2017;18(1):47-63.
- de Souza P, et al. LGR5 in colorectal cancer stem cells: signaling pathways and therapeutic targeting. Int J Mol Sci. 2020;21(4):1395.
- Merusプレスリリース, 2024年6月. Merus announces positive interim data from Phase 2 petosemtamab trial in metastatic colorectal cancer.