ハイライト
TREOCAPA試験は、14カ国ヨーロッパの大規模無作為化臨床試験で、予防的な静脈内アセトアミノフェンが極低出生体重児の重大な合併症なしの生存率を改善できるかどうかを調査しました。主なハイライトは以下の通りです。
- 予防的なアセトアミノフェンは、プラシーボと比較して、生後36週の月経後年齢における重大な新生児期合併症なしの生存率という主要評価項目を有意に改善しませんでした。
- 治療は7日目までの動脈管閉鎖率を有意に増加させましたが、この解剖学的成功はより良い臨床結果にはつながりませんでした。
- アセトアミノフェン治療群では、プラシーボ群と比較して胆汁うっ滞の発症率が有意に高かった（6.4% 対 2.6%）。
- これらの結果は、極低出生体重児におけるPDA管理に予防的なパラセタモールを使用することの常套化を疑問視しています。
背景: PDA管理のジレンマ
PDAの管理は、新生児集中治療の最も議論の多いトピックの一つです。極低出生体重児では、生後間もなく動脈管が閉鎖しないことで著しい血液力学的不安定性が生じることがあります。この状態は左から右への分流を特徴とし、肺過循環や全身性低灌流につながる可能性があり、理論的には脳室内出血（IVH）、壊死性腸炎（NEC）、慢性肺疾患（BPD）などの合併症と関連していると考えられています。
歴史的には、インドメタシンやイブプロフェンなどの非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）が主な治療薬でした。しかし、これらの薬剤は腎機能障害や消化管穿孔などの重大な副作用を伴います。アセトアミノフェン（パラセタモール）は、プロスタグランジン合成を異なるメカニズム（プロスタグランジンH2シンターゼのペルオキシダーゼ部分）で阻害し、より安全なプロファイルを持つと認識されており、有望な代替薬として登場しました。ただし、その予防効果について長期的な臨床結果を改善する高品質な証拠は、TREOCAPA試験の発表まで欠けていました。
研究設計と方法論
TREOCAPA（予防的なアセトアミノフェンの試験）は、14カ国ヨーロッパの43つの新生児集中治療室（NICUs）で行われた二重盲検無作為化プラシーボ対照臨床試験です。研究は、妊娠23週0日から28週6日の間に生まれた早産児を対象としました。
介入と層別化
試験は、フェーズ2用量探索試験の後に精製された体重に基づく用量投与スケジュールを使用しました。乳児は胎児年齢（GA）により層別化されました。
- 27〜28週GAで生まれた乳児: 20 mg/kgの初期投与量を投与し、その後6時間ごとに7.5 mg/kgを5日間投与しました。
- 23〜26週GAで生まれた乳児: 25 mg/kgの初期投与量を投与し、その後6時間ごとに10 mg/kgを5日間投与しました。
対照群は等張ナトリウムクロリド（プラシーボ）の同等の量を受けました。治療は生後12時間以内に開始され、予防的な窓を捉えるために行われました。
評価項目
主要評価項目は、36週の月経後年齢における重大な新生児期合併症なしの生存率でした。重大な合併症には、3度または4度の脳室内出血、嚢胞性周囲白質軟化症、2度または3度の壊死性腸炎、中等度から重度の慢性肺疾患が含まれました。二次探査的評価項目は、生後7日目の心エコー検査で評価された動脈管の解剖学的閉鎖でした。
主要な知見: 効果と安全性分析
最終解析には778人の乳児が含まれました（アセトアミノフェン群391人、プラシーボ群387人）。中央値の胎児年齢は26週で、性別はほぼ均等に分かれていました。
主要評価項目: 合併症なしの生存
研究では、主要複合評価項目に統計的に有意な差は見られませんでした。36週の月経後年齢における重大な合併症なしの生存率は、アセトアミノフェン群で66.2%、プラシーボ群で63.6%でした。絶対リスク差（ARD）は2.7ポイント（95%信頼区間、-4.0から9.3）、相対リスク（RR）は1.04（95%信頼区間、0.94から1.16）でした。これは、早期のアセトアミノフェン投与が全体的な生存率や主要な新生児期合併症の予防において優れた臨床的利益を提供しないことを示唆しています。
二次評価項目: PDA閉鎖
興味深いことに、アセトアミノフェンは動脈管閉鎖の生理学的目標を達成するために非常に効果的でした。7日目までに、アセトアミノフェン群の71.2%の乳児で動脈管が閉鎖していましたが、プラシーボ群では52.2%でした（ARD、19.0；95%信頼区間、12.0から25.7）。これは、アセトアミノフェンが強力な動脈管収縮薬であることを確認していますが、この解剖学的成功が臨床的な合併症の減少につながることはなかったということを意味します。
安全性と副作用
ほとんどの安全性パラメータは両群で同等でしたが、肝機能に関する重要な安全性信号が検出されました。胆汁うっ滞は、アセトアミノフェン治療群の6.4%の乳児で報告され、プラシーボ群の2.6%（ARD、3.8；95%信頼区間、0.9から6.9）と比較して有意に高かったです。この結果は、標準的な新生児用量でも、極低出生体重児の未熟な肝臓がアセトアミノフェンによる肝毒性や胆汁流れの変化に敏感である可能性があることを示唆しています。
専門家のコメントと臨床的意義
TREOCAPA試験の結果は、「動脈管を閉じる」ことが必ずしも「赤ちゃんの状態を改善する」とは限らないという、成長する証拠の一部となっています。この現象はしばしばPDAパラドックスと呼ばれ、大きなPDAが不良な結果と関連している一方で、薬理学的に閉鎖する（特に予防的に）ことによってそのリスクが軽減されるとは限らず、新たなリスクが導入される可能性があることを示唆しています。
メカニズムの洞察
成功した動脈管閉鎖にもかかわらず臨床的利益がない理由はいくつか考えられます。第一に、極端な早産に関連する合併症（BPDやNECなど）は多因子であり、PDAはおそらくその一因に過ぎません。第二に、薬物の潜在的な副作用（観察された胆汁うっ滞など）が動脈管閉鎖によって得られる血液力学的な利点を相殺する可能性があります。第三に、プラシーボ群の多くのPDAは自発的に閉鎖したり、血液力学的に無視できるほど重要でなかったため、PDA管理に対するより選択的かつ慎重なアプローチが安全である可能性があります。
以前の試験との比較
この結果は、PDA-TOLERATE試験などの最近の他の研究と一致しており、生後1週間以内にPDAを治療してもBPDやその他の合併症のリスクが低下しないことを示唆しています。TREOCAPA試験は、特に静脈内アセトアミノフェンの予防使用に関して、この集団での標準的な予防措置としての使用を事実上閉ざす最強の証拠を提供しています。
結論
TREOCAPA試験は、生後12時間以内に開始される予防的な静脈内アセトアミノフェンが、極低出生体重児の重大な新生児期合併症なしの生存率を向上させないという高品質の証拠を提供しています。薬物は動脈管閉鎖を誘導するのに効果的ですが、胆汁うっ滞のリスクが増加し、プラシーボに対して明確な臨床的優位性を示さないため、医療従事者は予防的なアセトアミノフェンの常套化を見直し、症状のあるPDAの個別化された管理戦略に焦点を当てるべきです。
資金提供とClinicalTrials.gov
本研究は、さまざまなヨーロッパの国家保健研究助成金とTREOCAPA Study Groupによって支援されました。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04459117。
参考文献
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