注目ポイント
- 大規模前向きコホートにおいて、男性不妊症例の56%は一次性精子形成障害であった。
- 包括的評価により、原因不明不妊の発生率は5.3%まで低下し、精液所見に重点を置く従来の評価より有意に低かった。
- 内分泌プロファイルの層別化、特に高FSHを伴う精子形成障害は、異なる病態生理学的機序の存在を示唆する。
- 病態生理学に基づく分類は、男性不妊における精密診断と個別化治療のため、ホルモン指標と画像指標の統合を支持する。
研究背景
男性不妊（MFI）は、妊孕性に課題を抱える夫婦のかなりの割合に影響し、不妊症全体の最大50%に関与するとされる。従来、診断は精液分析の諸指標に大きく依存しており、明らかな原因が同定されない場合には、多くの症例が「特発性」と分類されることが少なくない。しかし、この表現は真に病変が存在しないことを意味するのではなく、診断の解像度の限界を反映しているにすぎない。精子形成障害の機序を説明しうる内分泌機能障害、感染・炎症、遺伝学的異常、構造異常は、日常診療における評価では十分に検討されないことが多い。
この診断上のギャップは特に重要である。なぜなら、個々の病態生理学的サブタイプを同定できれば、経験的治療を超えた標的治療戦略の立案につながる可能性があるためである。したがって、ホルモンプロファイリング、画像診断、微生物学的検査、遺伝学的検査を組み込んだ包括的・統合的診断アプローチへの移行が提唱されてきたが、大規模前向き検証は不足していた。
研究デザイン
本研究は、三次紹介の学術医療機関で実施された単施設前向きコホート研究である。2024年10月から2026年1月までに、不妊カップルの男性パートナー800例を登録し、女性因子のみの不妊症例は除外した。対象集団には、臨床診察、ホルモン評価（総テストステロン、卵胞刺激ホルモン［FSH］、黄体形成ホルモン［LH］）、陰嚢超音波検査、標準化精液分析、微生物学的検査、経直腸超音波検査、遺伝学的検査を含む、ガイドラインに基づく統一された包括的評価プロトコルを実施した。
主要評価項目は、定義された男性不妊の病態生理学的カテゴリーの有病率、これらの表現型におけるホルモンパターンの特徴付け、および徹底的な精査後に残存した特発性不妊の割合であった。
主な結果
最も高頻度に同定されたカテゴリーは一次性精子形成障害で、全症例の56.0%を占めた。本病態は、精巣レベルでの精子産生障害を指し、しばしばホルモン異常を伴う。感染または炎症は22.4%で第2位であり、慢性あるいは亜臨床の泌尿生殖器感染が妊孕性低下に寄与する重要性が示された。
性腺刺激ホルモン低下性性腺機能低下症は8.5%に認められ、性腺刺激ホルモンの刺激不十分により精巣機能低下を来す病態である。注目すべきことに、広範な評価プロトコル後も特発性に分類された男性は5.3%にとどまり、主として精液所見のみに依拠していた過去のコホートと比べて著明な減少を示した。
内分泌プロファイリングでは、不妊のサブタイプごとに異なるホルモンシグネチャーが明らかになった。FSH高値は主として精子形成障害と関連し、精巣機能低下に対する下垂体の代償反応を反映していた。これに対して、性腺刺激ホルモン低下性性腺機能低下症では、視床下部または下垂体機能障害を示唆する低い性腺刺激ホルモン値およびテストステロン値が認められた。
同定されたサブグループは、それぞれ異なる予後および治療上の含意を有する。たとえば、性腺刺激ホルモン低下性性腺機能低下症の男性ではホルモン補充療法または刺激療法が有用である可能性がある一方、感染／炎症が関与する症例では、標的を絞った抗菌療法または抗炎症療法が必要となる。
専門家のコメント
本研究は、男性不妊が異質性の高い病態であり、精子パラメータのみに基づくのではなく、病態生理学的視点から評価することが最も妥当であることを強固に示している。特発性割合の低さは、内分泌評価と画像診断を日常的な不妊精査に組み込む価値を裏付けており、包括的診断アルゴリズムを推奨する最新ガイドラインとも整合する。
前向きデザインであり、かつ大規模で詳細に特徴付けられたコホートであることは、本結果の妥当性と一般化可能性を高めている。一方で、単施設であるため患者背景に影響を受ける可能性があること、ならびに多様な臨床現場で広く導入する妥当性を示すには費用対効果分析が必要であることが限界として挙げられる。
機序的には、本研究は、機能的な精子形成障害と閉塞性あるいは炎症性の原因を鑑別するうえで、下垂体—精巣軸の評価が重要であることを再確認し、精密医療のアプローチを可能にするものである。
結論
不妊男性800例を対象とした本前向き解析は、ホルモン、微生物学的、画像データを統合する病態生理学に基づく分類が、特発性男性不妊の診断を大幅に減少させ、臨床的に意義のあるサブグループを明らかにすることを示した。これらの知見は診断精度を高め、原因に応じた標的治療を支援し、生殖成績の改善につながる可能性がある。
今後は、多施設検証、縦断的アウトカム評価、ならびに男性不妊精査の標準的構成要素として内分泌評価を組み込んだ標準化診断経路の確立が求められる。
資金提供と試験登録
研究資金および臨床試験登録に関する情報は、原著には記載されていなかった。
参考文献
1. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Diagnostic Evaluation of the Infertile Male: A Committee Opinion. Fertil Steril. 2022;117(6):1103-1109.
2. Hammoud AO, Gibson M, Peterson CM, Meikle AW. Men with Infertility: Endocrine and Genetic Considerations. Urol Clin North Am. 2021;48(1):1-20.
3. Jarvi K, Messing B, Samanta S. Male Infertility and Infection. Urol Clin North Am. 2019;46(2):139-146.
4. Krausz C, Riera-Escamilla A. Genetics of Male Infertility. Nat Rev Urol. 2018;15(6):369-384.
5. World Health Organization. WHO Laboratory Manual for the Examination and Processing of Human Semen, 6th Edition. 2021.