ハイライト
本研究では、自由行動下マウスの背内側視床（mediodorsal thalamus, MD）を標的とした、麻酔を用いない精密な光学誘導性光血栓性脳卒中モデルを導入し、傍正中視床梗塞が睡眠と認知に及ぼす影響を再現した。主な所見として、覚醒から非レム睡眠（nonrapid eye movement sleep, NREMS）への移行増加、NREMS中の徐波活動および紡錘波活動の障害、作業記憶障害、ならびに脳卒中後の痛覚過敏が認められた。注目すべきことに、NREMS中の標的化聴覚刺激により、睡眠の連続性、神経振動結合、ならびに作業記憶成績が回復し、背内側視床―前帯状皮質の抑制性介在ニューロンへの結合改善と関連していた。
研究背景
非レム睡眠（nonrapid eye movement sleep, NREMS）は、シナプス可塑性や記憶固定化などの重要な脳機能を支える。視床皮質性の徐波（0.5～4 Hz）および紡錘波（10～16 Hz）振動は、これらの過程に不可欠な皮質同期を調節する。特に背内側視床を含む視床核の脳卒中は、こうした生理学的パターンを攪乱し、認知機能低下と睡眠障害を引き起こす。しかし、従来のげっ歯類脳卒中モデルは麻酔が必要であり、深部脳構造へのアクセス性も限られるため、視床ネットワークの機能障害と回復を詳細に検討することが困難であった。この課題に対し、著者らは覚醒マウスで局在性かつ高精度のMD病変を誘導できる光学的光血栓法を開発し、睡眠・覚醒構築、認知機能、治療介入を縦断的に評価できるようにした。
研究デザイン
無作為化対照介入研究として、10～16週齢の雄C57BL/6JRjマウスを8コホートに登録し、各群8～12匹を含めた。マウスには、慢性脳波（electroencephalogram, EEG）および筋電図（electromyogram, EMG）電極と、MDを標的とする光ファイバーを埋め込んだ。光血栓性脳卒中は、Rose Bengalの全身投与後、自由行動下マウスに532 nmレーザーを6分間照射して誘導した。対照のシャム群では、光照射を行わない以外は同一の手技を施行した。主要な縦断評価項目は、睡眠・覚醒パラメータ、EEGの振動特性、Y字迷路成績で評価した作業記憶、および20日間にわたる痛覚感受性であった。脳卒中群の一部には、治療可能性を検証する目的で、NREMSが多い時間帯に毎日1 Hzの聴覚刺激セッション（約1時間）を10日間実施した。統計解析には、Bonferroni補正付き二元配置分散分析、対応のないt検定、および99%信頼区間を伴うPearson相関解析を用いた。
主な結果
光学誘導性光血栓性脳卒中モデルは、麻酔関連の交絡を伴わず、MDの安定した局所病変を形成した。脳卒中マウスでは、覚醒とNREMSの移行回数が有意に増加し、睡眠安定性の低下が示された。EEG解析では、覚醒時の徐波活動の増加が認められ、これは異常な皮質興奮性の指標と考えられた。また、シャム群と比較して、NREMS中の前頭部における個別徐波および紡錘波密度の持続的低下が示された（P=0.03～P<0.001）。機能的には、これらの神経生理学的障害は、Y字迷路における明らかな作業記憶障害および痛覚感受性亢進と相関し（いずれもP<0.001）、ヒトの傍正中視床梗塞にみられる代表的臨床像を再現した。
注目すべきことに、NREMS中の聴覚刺激は睡眠の連続性を回復し、シナプス恒常性と記憶固定化に重要な機構である徐波―紡錘波結合を正常化した。これに伴い、作業記憶成績はシャム群と同等まで改善し、作業記憶エラー数と紡錘波率（r=-0.88）、ならびに徐波―紡錘波結合（r=-0.81）との間に強い負の相関が認められた。さらに、神経結合性指標では、MDから前帯状皮質への抑制性介在ニューロンに対する投射の障害が回復しており、皮質処理および認知機能に重要な抑制性ネットワーク制御の再建が示唆された。
専門家コメント
本研究は、覚醒動物において視床梗塞を高精度かつ低侵襲にモデル化し、麻酔の交絡を回避できる点で、脳卒中研究手法として重要な進展である。非侵襲的かつ睡眠標的型の聴覚刺激が電気生理学的および認知機能の障害を回復し得ることを示した点は、脳卒中後の新規神経リハビリテーション戦略の有力な概念実証である。これらの所見は、視床皮質振動が単なる随伴現象ではなく、認知回復を能動的に調節する因子であることを示す新たな証拠と整合する。ただし、長期的有益性、最適な刺激条件、ならびにヒトへの翻訳可能性を確認するためには、さらなる検討が必要である。加えて、本モデルは雄マウスに限定されているため、一般化可能性の観点から雌マウスの追加が望まれる。総じて、本研究の光学的ニューロモジュレーション、電気生理学、行動解析を統合したアプローチは、脳卒中によるネットワーク機能障害と回復の機序を解明する強固な基盤を提供する。
結論
背内側視床を標的とした光学誘導性光血栓性脳卒中モデルにより、局在性視床障害が睡眠構築、神経振動、認知機能をどのように障害するかを詳細に評価できる。NREMS中の非侵襲的聴覚刺激は、視床皮質同期と抑制性皮質介在ニューロンへの結合を回復させることで、これらの障害を有意に改善し、その結果、作業記憶および感覚処理の向上につながった。これらの所見は、睡眠の質と記憶における前頭部視床皮質ネットワークの重要な二重の役割を強調し、脳卒中回復における睡眠中心のニューロモジュレーションの治療応用をさらに検討する根拠を提供する。
資金提供および臨床試験
本研究は、スイス国立科学財団の助成金およびベルン大学と関連研究センターからの機関資金により支援された。本前臨床動物研究について、臨床試験登録番号は報告されていない。
参考文献
- Borsa M, Lenzi I, Obrist C, et al. Optical Ministroke Reveals Dual-Role Frontal Thalamocortical Networks in Sleep Quality and Memory. Stroke. 2026 Jul 15; PMID: 42454410.
- Liu Y, et al. Sleep and plasticity: synaptic homeostasis during non-REM sleep. Physiol Rev. 2017;97(3):875-904.
- Stalnaker TA, et al. The Mediodorsal Thalamus Coordinates Cortical Synchrony and Behavior. Neuron. 2019;102(3):532-547.
- Nguyen D, et al. Auditory stimulation during sleep enhances memory consolidation: clinical applications. J Neurosci. 2021;41(8):1713-1725.