ハイライト
– ランダム化第2相MATISSE試験では、切除可能な皮膚扁平上皮がん（CSCC）患者50人に対して新規術前ニボルマブ（NIVO）とニボルマブ＋低用量イピリムマブ（NIVO+IPI）を評価しました。
– 手術時の病理学的奏効率は、NIVO群で55%、NIVO+IPI群で80%（主要病理学的奏効[MPR]または部分的病理学的奏効[PPR]）、MPR/PPRは2年疾患特異的生存率（DSS）100%と関連していました。
– 免疫関連グレード3毒性はまれ（NIVO群12%、NIVO+IPI群8%）、手術遅延はなく、標準的手術を拒否した10人のうち9人が2回のICB投与後持続的な器官温存を達成しました。
– FDG-PET/CTでの全病変グルコース代謝量（TLG）の早期低下は、治療ガイドに基づく脱エスカレーションの候補者を特定する可能性があります。
背景
皮膚扁平上皮がん（CSCC）は一般的な皮膚がんで、局所進行性、高リスク、または解剖学的に困難な腫瘍では広範な手術と頻繁に補助的放射線療法（RT）が必要であり、これらは機能や生活の質に大きな影響を与えます。PD-1を標的とした免疫チェックポイント阻害剤（ICB）は、進行CSCCの管理を変革しました：抗PD-1抗体（例：セミプリマブ）は再発不能および転移性疾患で高い客観的奏効率を示し、これらの状況では標準的治療となっています。新規術前ICBは、固形腫瘍全体で疾患のダウンステージング、病理学的完全または主要奏効率の増加、場合によってはより少ない手術または手術回避を可能にする新興戦略です。CSCCにおける新規術前PD-1＋CTLA-4併用ブロックのデータは限られており、MATISSEはこの未充足の需要に対応するために、患者を短時間の新規術前ニボルマブ単剤または低用量イピリムマブ併用に無作為化し、確定的外科手術時の病理学的奏効を評価しています。
研究設計
MATISSEはランダム化第2相試験（ClinicalTrials.gov NCT04620200）で、I-IVa期切除可能なCSCC患者50人を登録しました。患者は、ニボルマブ（週0および2で240 mg静脈内投与）または同スケジュールのニボルマブに加えて週0で単回低用量イピリムマブ投与を受けました。標準的治療（SOC）の確定的外科手術と補助的放射線療法の計画は週4で行われました。主要評価項目は、SOC時（手術標本中の生存腫瘍細胞の割合として評価）の病理学的奏効率で、主要病理学的奏効（MPR）と部分的病理学的奏効（PPR）が事前に規定されました。副次評価項目には、生存結果、安全性、手術結果（例：遅延）、手術を拒否した患者の患者報告アウトカム、FDG-PET/CT全病変グルコース代謝量（TLG）の変化を含む探索的バイオマーカー解析が含まれました。中央値フォローアップ期間は31ヶ月でした。
主要な知見
病理学的奏効
50人の治療患者のうち40人が標準的治療手術に進みました。評価可能な手術標本では、MPR（通常、新規術前免疫療法研究では≤10%の生存腫瘍と定義される）とPPRの割合は両群で異なりましたが、両群とも臨床的に意味のある結果を示しました。
- ニボルマブ単剤：20人のうち9人（45%）がMPR、20人のうち2人（10%）がPPRを達成し、全体の病理学的奏効率は55%でした。
- ニボルマブ＋低用量イピリムマブ：20人のうち10人（50%）がMPR、20人のうち6人（30%）がPPRを達成し、全体の病理学的奏効率は80%でした。
これらの結果は、抗PD-1抗体単剤または単回低用量抗CTLA-4抗体との2回の投与後に高い深部病理学的奏効率を示しています。併用群では、全体の病理学的奏効率が数値的に高く、特にPPRの頻度が高かったことがわかりました。
生存結果
MPRまたはPPRを達成した患者は、優れた腫瘍学的結果を示しました：2年疾患特異的生存率（DSS）は病理学的奏効者が100%でした。中央値フォローアップ期間は31ヶ月で、これは中間的な期間ですが、奏効者の持続的な利益を支持しています。試験はDSSの比較を主目的としておらず、イベント数も少なかったため、生存結果の比較については慎重に解釈する必要があります。
安全性と手術結果
新規術前ICBは一般的に良好に耐容されました。グレード3の免疫関連有害事象は稀（NIVO群12%、NIVO+IPI群8%）。特に、手術遅延は報告されず、治癒可能な疾患に対する新規術前戦略の重要な懸念点を解決しました。
器官温存と患者報告アウトカム
10人の患者が新規術前ICB治療後に手術と放射線療法を拒否しました。これらの10人のうち9人が2回のICB投与後に持続的な器官温存と臨床的完全寛解を達成しました。この小規模な集団では、2年DSSも100%で、健康関連生活の質指標は手術を避ける患者に有利でした。これは、将来の試験における奏効ガイドに基づく脱エスカレーションの概念を支持する重要な患者中心のアウトカムです。
画像バイオマーカー（FDG-PET/CT）と奏効ガイドに基づく脱エスカレーション
[18F]FDG-PET/CTでの全病変グルコース代謝量（TLG）の早期低下は病理学的奏効と相関し、脱エスカレーション候補者の選択に使用できる非侵襲的なツールとして提案されました。これが検証されれば、慎重に選択された患者における手術の安全な回避または再切除と補助的治療の範囲の制限を可能にする経路を許可することができます。
専門家コメント
MATISSEは、短時間の新規術前PD-1ブロック、単独または単回低用量CTLA-4ブロックの併用が、切除可能なCSCC患者の大部分で深い病理学的奏効を誘導することを示す強力な証拠を提供しています。手術を拒否した患者での高い器官温存率と、病理学的奏効者の優れた生存率は、機能的または美容的に重要な腫瘍を持つ慎重に選択された患者に対する新規術前ICBが変革的な戦略であることを示唆しています。
CTLA-4とPD-1ブロックの併用による効果向上の生物学的根拠は、補完的なメカニズムにあります：CTLA-4阻害はT細胞のプライミングとレパートリーを広げる一方、PD-1阻害は腫瘍微小環境内の疲弊した効果細胞を復活させます。MATISSEのデータは、単回低用量イピリムマブの追加により全体の病理学的奏効率が高くなることを示しており、これは他の腫瘍タイプでも新規術前コンテキストでCTLA-4がPD-1ブロックと併用時に増分的な利益をもたらすという知見と一致しています。
しかし、いくつかの制限点があるため、熱狂的になるべきではありません。試験は第2相で規模が小さく、生存エンドポイントや両群間の決定的な比較のための検出力はありません。フォローアップは中央値31ヶ月で、これは有望ですが中間的な期間です。選択バイアスが結果に影響を与えた可能性があります：新規術前試験に登録された患者はしばしば動機付けられ、医療的に適格で、多学科的な専門知識を持つ第三セクター施設で治療されます。手術を拒否して器官温存を経験した小規模な患者集団は仮説生成的ですが、予め定義された基準と厳密な監視を伴う前向きな奏効ガイドに基づくプロトコルでの検証が必要です。
安全性データは安心させるものですが、CTLA-4とPD-1阻害剤の併用が歴史的に免疫関連毒性を増加させたため、広範な確認が必要です。MATISSEでの低用量イピリムマブの使用は、他の新規術前試験でテストされた投与戦略と一致し、このリスクを緩和する可能性がありますが、リスク・ベネフィットのトレードオフを完全に定義するためにはより大規模なデータセットが必要です。
最後に、早期画像バイオマーカー（FDG-PET TLG）の統合は重要な進歩ですが、外部検証と日常臨床使用のための標準化された閾値が必要です。
結論
MATISSEは、短時間の新規術前ニボルマブ、単独または単回低用量イピリムマブ併用が切除可能なCSCCで高い病理学的奏効率を達成し、奏効者の疾患特異的生存率が優れ、選択された患者での手術の安全な脱エスカレーションまたは省略の可能性があることを示しています。グレード3の免疫毒性はまれで、手術遅延を引き起こしませんでした。これらの知見は、生存利益を確認し、患者選択を最適化し、画像および分子バイオマーカーを精緻化し、正式な奏効ガイドに基づく器官温存戦略をテストするための更大な無作為化試験を正当化します。検証されれば、新規術前ICBは、高リスクまたは解剖学的に困難なCSCC患者の機能と生活の質を保ちながら、破壊的な手術の必要性を減らす実践を変える選択肢となる可能性があります。
資金源とClinicalTrials.gov
MATISSE試験の詳細は以下の通りです：Breukers SE et al., Neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in resectable cutaneous squamous cell carcinoma: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2025. ClinicalTrials.gov identifier: NCT04620200. 資金源の詳細は原著出版物に記載されています。
参考文献
1. Breukers SE, Traets JJH, van Dijk SW, et al. Neoadjuvant ipilimumab and nivolumab in resectable cutaneous squamous cell carcinoma: a randomized phase 2 trial. Nat Med. 2025 Oct 8. doi:10.1038/s41591-025-03943-w. PMID: 41062829.
2. Migden MR, Rischin D, Schmults CD, et al. PD-1 blockade with cemiplimab in advanced cutaneous squamous-cell carcinoma. N Engl J Med. 2018;379:341–351.