進行甲状腺癌治療における赤血球増加症：分子標的薬の新たな安全性課題

注目ポイント

• 赤血球増加症（erythrocytosis）は、赤血球量の増加を指し、進行甲状腺癌に対する抗血管新生療法および分子標的治療を受けた患者の約17.8％で認められた。
• RET阻害薬は治療関連赤血球増加症の発生率が最も高く、これらの薬剤に特有の安全性上の懸念を示唆している。
• この血液学的異常は通常、発症が早期で再発性であるが、生命予後に有意な影響を及ぼすことなく、また血管合併症を増加させることなく管理可能である。
• 現在の対応には用量調整や、場合によっては瀉血が含まれるが、標準化されたガイドラインは存在しない。

研究背景

甲状腺癌、特に進行例では、RET、BRAF、VEGF経路を含む腫瘍血管新生および発癌性経路を標的とする全身治療がしばしば必要となる。抗血管新生療法および分子標的治療は、進行性甲状腺癌の治療を大きく変化させた。一方で、これらに伴う有害事象は治療継続性および患者安全性を損なう可能性がある。貧血や血小板減少症などの血液毒性は一般にモニタリングされているが、赤血球増加症は十分に認識されていない。この有害事象の臨床経過と意義を理解することは、患者転帰の最適化と血栓症などの合併症回避のために重要である。

研究デザイン

本後ろ向きコホート研究では、2012年から2023年にかけてイタリアの2つの紹介施設で進行甲状腺癌として治療を受けた173例を検討し、135例が組み入れ基準を満たした。組織型は分化型、低分化型、髄様甲状腺癌に及んだ。治療にはRET阻害薬（セルペルカチニブ、プラルセチニブ）、マルチターゲット・チロシンキナーゼ阻害薬（カボザンチニブ、バンデタニブ、ソラフェニブ、レンバチニブ）、およびBRAF/MEK阻害薬併用療法（ダブラフェニブ＋トラメチニブ）が含まれた。患者は、2022年WHO基準に基づいて定義された赤血球増加症を検出するため、最大36か月にわたりヘモグロビンおよびヘマトクリットを連続測定して追跡された。臨床的関連解析では、イベント発生頻度、発症時期、遺伝子変異（JAK2）、治療変更、奏効率、予後、血管イベントを、適切な統計モデルを用いて評価した。

主要結果

赤血球増加症は135例中24例（17.8％）に発生し、その66.6％で再発性を示した。通常、治療開始後中央値1.28か月で早期に出現した。RET阻害薬での発生率が46.7％と最も高く、次いでバンデタニブが20.7％であった。他の薬剤ではより低率であった。14例の変異解析では、JAK2 V617F変異およびエクソン12変異はいずれも認められず、クローン性骨髄増殖性疾患による原因は除外された。対応は主として一時的な治療中断（60％）と、再開時の減量（53.3％）から成っていた。選択例では、血液内科の指導下で、薬剤を中止せずに瀉血が実施された。重要な点として、赤血球増加症はイベントフリー生存期間および全生存期間の低下とも、客観的腫瘍反応とも関連しなかった。一方で、疾患制御率とは有意に高い相関を示した（p=0.031）。急性血管イベントの発生率は、赤血球増加症患者で増加しておらず（8.3％対14.4％）、血栓リスクの観点では比較的良好な臨床経過が示唆された。

専門家コメント

本研究は、特にRET阻害薬使用時において、赤血球増加症が見逃されがちである一方、臨床的に重要な有害事象であることを示している。早期発症かつ再発性という特徴は、JAK2変異が認められなかったこととも整合し、二次性真性多血症様のクローン性異常というより、薬理学的作用または腫瘍微小環境への影響を示唆する。生存を損ない、あるいは血栓リスクを有意に増大させる所見は乏しいが、疾患制御率の高さとの関連は、治療効果または腫瘍生物学との複雑な関連を示唆する可能性があり、機序解明の研究が求められる。現行の管理は経験的であり、血液内科コンサルトと個別化モニタリングを組み込んだ標準化ガイドラインの整備が必要である。限界として、後ろ向き研究であること、および前向きバイオマーカー評価がないことが挙げられ、病態生理の解明、管理の最適化、安全性プロファイルの確認には今後の前向き研究が不可欠である。

結論

進行甲状腺癌に対する抗血管新生療法および分子標的治療によって誘発される赤血球増加症は、特にRET阻害薬に関連する重要かつ高頻度の安全性シグナルである。その経過は比較的緩徐で管理可能であるものの、最適な治療継続と患者安全性を維持するためには、臨床医の認識が不可欠である。生物学的背景の解明と、エビデンスに基づく管理プロトコルの確立に向け、さらなる研究が必要である。

資金および臨床試験

本研究は後ろ向き研究であり、施設データベースに基づくため、直接的な資金開示はなかった。進行甲状腺癌における新規分子標的薬を評価する臨床試験では、前向き設定において血液学的有害事象を含む安全性プロファイルのモニタリングが継続されている。

参考文献

1. Marchesi S, et al. Targeted Therapy-Induced Erythrocytosis in Thyroid Cancers: An Underrecognized Safety Signal from a Retrospective Study. Thyroid. 2026 Jun 24; PMID: 42342601.
2. Yu YA, Baek K, et al. Hematologic side effects of tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer. J Clin Endocrinol Metab. 2022;107(4):1020-1032.
3. World Health Organization. Hematology: Erythrocytosis and Polycythemia diagnosis criteria. 2022.
4. Fallah M, Sundquist K, et al. Risk of vascular events in polycythemia vera and primary myelofibrosis. Blood Cancer J. 2020;10(6):55.
5. Patel UD, Rixe O. Review of vascular toxicities of targeted therapies for solid tumors. Future Oncol. 2018;14(3):235-247.