注目ポイント
H2Oil無作為化臨床試験の結果、本研究では、ヨード造影剤を用いた子宮卵管造影（hysterosalpingography, HSG）後6か月以内に妊娠して出生した児は、年齢を一致させた、妊孕性治療を受けずに妊娠した対照群と比較して、学齢期における知能指数（intelligence quotient, IQ）が統計学的に有意に低く、情報処理および注意制御にも低下が認められた。とくに、これらの神経発達への有害影響はHSG後12週以内に受胎した場合に最も明瞭であり、行動面や学業成績には差は認められなかった。早産、低出生体重、母体喫煙、ならびに生殖補助医療（assisted reproductive technologies, ART）の使用といった交絡因子は除外されており、ヨード造影剤が早期神経発達に直接影響を及ぼす可能性が示唆された。
研究背景
子宮卵管造影（HSG）は、卵管通過性を評価するために妊孕性評価で日常的に用いられる診断手技であり、一般にヨード造影剤が使用される。油性（ヨウ素480 mg/mL）または水溶性（ヨウ素250 mg/mL）の造影剤は、過剰なヨウ素曝露により一過性の甲状腺ホルモン抑制を来すWolff-Chaikoff effectを介して、甲状腺機能に短期間影響を及ぼしうる。甲状腺ホルモンは胎児の初期脳発達に不可欠であるため、HSG後まもなく受胎した場合、ヨード造影剤を用いたHSGが児の神経発達に悪影響を及ぼすのではないかという懸念がある。しかし、HSGで使用される造影剤と小児の長期的認知転帰を結び付ける、堅牢な縦断的ヒトデータは乏しかった。
研究デザイン
本観察コホート研究では、H2Oil無作為化臨床試験（NCT05168228）において、油性または水溶性ヨード造影剤を用いたHSG後6か月以内に受胎した69人の児を評価した。これらの児は、Netherlands Twin Register（NTR9574）から抽出された、妊孕性治療を受けずに受胎した44人の、年齢、性別、ならびに親の教育歴を一致させた対照児と比較された。学齢期に評価された主要神経発達転帰は、知能指数（IQ）、行動指標、および学業成績であった。副次評価項目には、情報処理速度や注意制御など、領域特異的な神経認知指標が含まれた。
子どもの年齢、性別、親の教育歴で調整した線形回帰モデルを用い、多重比較に対してはfalse discovery rate補正を行った。サブグループ解析では、HSGから受胎までの期間（4週未満、4～12週、12週超）に基づいて層別化し、多項式対比を用いて解析した。感度分析では、早産、低出生体重、妊娠中の母体喫煙、または生殖補助医療による受胎の交絡を除外した。
主要結果
本研究では、HSG後6か月以内に受胎した児の平均IQは対照群より有意に低かった（104.3対113.1；調整差 -6.81；95%信頼区間 -10.97～-2.65；p=0.02）。より具体的には、IQの低下はHSG後12週未満で受胎した児で最も顕著であり、ヨード造影剤曝露と神経発達への影響との時間的関連が示唆された。HSG後12週を超えて受胎した児では、対照群との差は有意ではなかった。
IQに加え、情報処理速度および注意制御といった選択された神経認知領域でも有意な障害が認められた（平均差は約 -0.52標準偏差；95%CI -0.84～-0.19；p=0.02）。一方、行動評価や学業成績の指標には有意差は認められず、観察された認知機能低下が学齢期に明らかな行動上または学業上の困難として必ずしも現れるわけではないことが示唆された。
重要な点として、感度分析により、一般的な周産期要因および受胎関連変数を考慮しても結果の頑健性が示され、観察された影響は交絡条件ではなく、ヨード造影剤による一過性の甲状腺機能攪乱に関連しているという仮説が支持された。
専門的コメント
本研究は、生殖医療と小児神経発達の交点にある重要な臨床疑問に取り組んでいる。Wolff-Chaikoff effectは、妊娠初期または受胎直前の母体への過剰ヨウ素投与が、甲状腺ホルモン合成を一過性に低下させ、胎児の脳発達に必要な甲状腺ホルモン需要が高い時期に発達へ影響を及ぼしうるという、生物学的に妥当な機序を提供する。
観察されたIQ低下は軽度であったものの、平均で約7点に近い低下は、特により大規模な研究でこの効果量が確認されれば、集団レベルでは意味を持ちうる。行動面および学業面への影響が認められなかったことは、評価時の年齢や代償機構を反映している可能性がある。この認知差が思春期や成人期まで持続するのか、あるいは機能的影響を持つのかはなお不明である。
本研究の限界として、サンプルサイズが限られていること、ならびに厳密な調整を行っても残余交絡の可能性があることが挙げられる。さらに、サンプル制約のため、油性造影剤と水溶性造影剤のヨウ素含有量の差を十分に評価することはできなかった。これらの所見を確認し、長期的な神経発達の軌跡を検討するためには、より大規模な前向きコホート研究やメタアナリシスが必要である。
結論
ヨード造影剤を用いた子宮卵管造影（HSG）後まもなく受胎した児では、学齢期において、IQおよび特定の神経認知機能に軽微ではあるが統計学的に有意な障害が認められた。これらの結果は、HSG後の受胎時期について慎重な配慮が必要であることを示すとともに、より大規模で十分な検出力を有するコホートでの再現性確認の必要性を強調する。これらの関連の長期的臨床的意義および潜在的機序については、妊孕性評価プロトコルの最適化と児の神経発達の安全性確保のため、さらなる検討が求められる。
資金提供および臨床試験登録
本研究は、H2Oil無作為化臨床試験（NCT05168228）の枠組みの中で実施された。資金提供 स्रोतおよび倫理承認については、原著論文に記載されたとおりである。
参考文献
- Keestra SM, Kooper CC, van Welie N, et al. Children’s neurodevelopment at school age after hysterosalpingography with iodinated contrast: a cohort study. J Clin Endocrinol Metab. 2026 Jul 6; PMID: 42405620.
- Zimmermann MB. Iodine deficiency. Endocr Rev. 2009;30(4):376-408.
- Schwartz D, et al. The Wolff-Chaikoff effect and thyroid hormone physiology. Thyroid. 2015;25(4):433-40.