ハイライト
• 2025年のコクランレビュー（7つのランダム化比較試験、n=494）は、神経栄養性角膜症（NK）に対するほとんどの介入について低～非常に低い信頼性の証拠を報告しています。
• 再構成人間神経成長因子（rhNGF；20 μg/ml）は部分的な角膜上皮再生の増加を示唆しています（RR 1.88、95% CI 1.37–2.58）が、完全な治癒、視覚機能、感度については不確実です。
• 非生物性局所剤（例：CACICOL20、RGN-259）と羊膜移植の単一RCTは、対照群に比べて不十分または非常に不確かな利益を示しました。
背景：臨床的文脈と未充足のニーズ
神経栄養性角膜症（NK）は、三叉神経角膜神経支配の障害によって引き起こされる退行性角膜疾患です。感覚と栄養神経入力の喪失により、上皮細胞の増殖低下、涙液分泌減少、創傷治癒の障害が生じ、進行期では持続的な上皮欠損（PEDs）、角膜実質の潰瘍、溶解、穿孔が見られます。原因は多様で、ヘルペス感染、手術または外傷による三叉神経損傷、糖尿病、局所薬物毒性、長期間のコンタクトレンズ使用、頭蓋内手術や腫瘍などが挙げられます。
NKはまれですが、視覚に深刻な影響を与える可能性があり、管理は難しく、病態生理学が角膜神経に焦点を当てているため、単なる炎症だけでは対処できません。従来の治療は経験に基づいており、潤滑、創傷保護（眼瞼縫縮術、治療用コンタクトレンズ）、手術的救済（羊膜移植、結膜フラップ）を組み合わせています。過去10年間では、機序に基づく局所バイオロジック（特に再構成人間神経成長因子、rhNGF）や基質再生剤が開発されましたが、比較ランダム化データは限られていました。
研究デザインと証拠の範囲
Kruochら（2025年）によるコクランレビューは、2025年1月10日までの複数のデータベースを系統的に検索し、医療または手術介入を無治療、プラセボ/車両、標準ケア（例：人工涙液、バンドエイドコンタクトレンズ）または代替治療と比較した並行群ランダム化比較試験（RCT）のみを対象としました。
7つのRCT（合計n = 494、サンプルサイズ18～156、平均年齢25～68歳、女性60～77%）が適合基準を満たしました。追跡期間は28日から18か月でした。6つの試験は医療治療を車両/人工涙液と比較し、医薬品には2つのバイオロジック（rhNGF 20 μg/mlが2つのRCT、再構成牛由来基本線維芽細胞成長因子[rb-bFGF]が1つの試験）と3つの非バイオロジック局所剤（0.1% RGN-259 [チモシンβ4]、シチコリン+ビタミンB12 [Cit-B12]、CACICOL20/T4020 [RGTA型基質療法]）が含まれました。1つの手術RCTは羊膜移植（AMT）と眼瞼縫縮術またはバンドエイドコンタクトレンズ（BCL）を比較しました。
主要評価項目は角膜上皮再生（定義は様々）、視覚機能、角膜感度、疾患の進行/再発、有害事象でした。治癒は1～3か月、疾患の進行は6か月以上で評価されました。バイアスリスクはRoB 2で評価され、信頼性はGRADEで等級付けされました。
主な知見 — 効果
rhNGF（再構成人間神経成長因子、20 μg/ml）
2つのRCTがrhNGFと車両/人工涙液を比較しました（いくつかの評価項目で合計n ≈ 148）。メタ分析では、rhNGFが部分的な角膜上皮再生（評価では0.5 mm未満の角膜染色）を達成した参加者の割合を増加させる可能性があることが示されました：RR 1.88（95% CI 1.37–2.58）、I2 = 0%；低信頼性の証拠。完全な上皮再生（0.1 mm未満の染色）では、プール効果はrhNGFに有利（RR 2.75、95% CI 1.82–4.16）でしたが、異質性は大きかった（I2 = 72%）；信頼性は依然として低かったです。
視覚機能については、2つの試験のプール解析ではrhNGFによる明確な改善は見られませんでした（MD −0.07 logMAR、95% CI −0.58 to 0.71；I2 = 0%；低信頼性の証拠）。これは、上皮閉鎖の効果があるにもかかわらず、視覚への影響が小さくまたは一貫性がないことを反映しています。2つの研究はまた、rhNGFが車両に比べて上皮破壊の再発率が低いことを報告しました（叙述的報告）が、追跡期間と事象数が限られていました。
解釈：rhNGFは生物学的に説明可能（栄養シグナルの回復）であり、短期的には上皮治癒率を改善する可能性があります。ただし、小規模なサンプル、いくつかの試験での産業界からの支援、評価項目の定義の違いにより、証拠は制限されています。
再構成牛由来基本線維芽細胞成長因子（rb-bFGF）
1つの試験は、rb-bFGFが対照群に比べて角膜感度の向上を報告しました（コシェ・ボネット感度計による平均差8.43 mm；95% CI 1.90–14.97；60人の参加者）。この結果は、不正確さと間接性により非常に低い信頼性と判断されました。上皮再生と視覚機能に関するデータは限られていました。
非バイオロジック局所剤：CACICOL20、RGN-259、Cit-B12
CACICOL20（基質再生剤）は1つのRCTで評価され、対照群と比較して上皮再生を達成した参加者の割合を有意に増加させなかった（RR 0.89、95% CI 0.66–1.19；148人の参加者；低信頼性の証拠）。
0.1% RGN-259（チモシンβ4）の小さなRCTは、治癒に対する不正確かつ非有意の効果を報告しました（RR 9.00、95% CI 0.57–141.88；18人の参加者；非常に低い信頼性の証拠）——広いCIは、非常に小さなサンプルからの極端な不正確さを反映しています。シチコリン+B12はランダム化されたデータが少なく、レビューされた試験では対照群に対して明確な優位性はありませんでした。
手術介入：羊膜移植（AMT）対眼瞼縫縮術/BCL
手術アプローチを評価したランダム化試験は1つだけでした（AMT対眼瞼縫縮術またはBCL；n = 30）。AMTは評価時点における上皮再生を達成した参加者の割合にほとんどまたは全く影響がない可能性があります（RR 1.10、95% CI 0.69–1.76；非常に低い信頼性の証拠）し、視覚機能に対する明確な利点もありません（RR 1.40、95% CI 0.57–3.43）。報告は限られており、追跡期間が短いため、強力な結論を導き出すことはできませんでした。
安全性
有害事象（AEs）は、報告した試験において一般的にグループ間で同様でした。CACICOL20については、1つの試験がAEのリスクに有意な違いはないと報告しました（RR 0.98、95% CI 0.63–1.52；152人の参加者；低信頼性）。2つのrhNGF試験のメタ分析では、研究者が報告したAEの増加は明確ではありませんでした（RR 1.08、95% CI 0.62–1.86；I2 = 0%；151人の参加者；低信頼性）。RCTでは重篤な安全性信号（全身毒性など）は観察されませんでしたが、試験の数は少なく、多くの試験は産業界からの資金提供を受けました。
専門家のコメント：証拠の解釈と臨床的意味
証拠の強みにはランダム化デザインと機序に基づく薬剤の包含が含まれます。しかし、多くの評価項目の信頼性は、不正確さ（小規模な試験と少ない事象数）、間接性（患者集団と評価項目の定義の多様性）、バイアスリスク（いくつかの試験は産業界からの資金提供を受け、盲検化が異なる）、一貫性の欠如（一部のプール推定値の異質性）により低～非常に低いです。
臨床的教訓：
- rhNGF（cenegermin）は、NKにおける上皮閉鎖のランダム化された有効性信号が最も一貫しており、機序的に合理的です。現在までで最も証拠に基づく病態修飾局所療法であり、規制当局の承認（例：Oxervate/cenegermin）はこれらのデータを反映していますが、視覚や感度などの機能的アウトカムについては限定的な証拠であることを患者に説明すべきです。
- 他の局所薬剤（基質療法、チモシンβ4、栄養ビタミン組み合わせ）は、RCTでは信頼できる効果を示していません。小規模な否定的または不確定の試験は効果を排除しませんが、慎重な解釈が必要です。
- 手術措置——AMT、眼瞼縫縮術、BCL——は進行性疾患における機械的保護と救済の重要なツールであり、ランダム化された比較データは最小限ですが、病変、目の表面状態、患者の好みとリソースに基づいて個別化することが重要です。
機序的理解は、神経が再生する間に栄養シグナルを回復し、目の表面を保護することの早期介入を支持します。医師はコスト、入手可能性、患者の併存疾患（例：糖尿病、目の表面疾患）を考慮して介入を選択する必要があります。
試験の制限と今後の研究のギャップ
レビューで指摘された重要な制限には、小規模なサンプルサイズ、しばしば定義されていない評価項目（「完全」上皮治癒の定義の違い）、長期的なアウトカム（再発、視覚喪失）のための短い追跡期間、客観的な神経回復測定（in vivo共焦点顕微鏡、標準化された感度計）の報告不足が含まれます。NKの病因と疾患段階の試験間の異質性は、プールと一般化を複雑にします。
今後の試験は、より大規模で多施設のランダム化デザイン、標準化されたステージング（例：Mackieステージ）、調和の取れた評価項目の定義（持続的な完全上皮治癒までの時間、標準化された視覚機能指標）、長期追跡による再発と視覚の把握、客観的な神経指標、高価な一部のバイオロジックを考慮した健康経済評価を優先すべきです。独立した資金提供またはスポンサーのバイアスを軽減するための事前指定戦略は、結果への信頼性を高めるでしょう。
結論
神経栄養性角膜症に対する現在のランダム化された証拠は制限されています。再構成人間神経成長因子（20 μg/ml）は、車両/人工涙液と比較して上皮治癒を改善するというランダム化試験からの最も証拠がありますが、多くの重要な臨床的アウトカム（完全な治癒、視覚機能、角膜感度、長期的な疾患制御）の信頼性は低～非常に低いままであります。他の医療および手術アプローチは、RCTデータが不十分で結論を導き出すことはできません。大規模で調和の取れた試験が利用可能になるまで、医師は最善の利用可能な証拠を使用してNKの管理を個別化し、機序に基づく薬剤を適切かつ利用可能な場合に考慮し、進行性病変に対する保護的な手術戦略を使用すべきです。
資金提供と臨床試験登録
コクランレビューは内部資金提供なしを報告しています。外部資金提供には、米国国立眼科研究所（NIH）、英国公衆衛生庁、ベルファストクイーンズ大学、バーミンガム保健パートナーズが含まれます。システマティックレビューのプロトコルは登録されています（doi: 10.1002/14651858.CD015723）。
参考文献
1. Kruoch Z, Choo AY, Kemp A, Gonzales M, Yim TW, McCann P, Liu SH, Ting DSJ, Kuo IC. Medical and surgical interventions for neurotrophic keratopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Dec 5;12(12):CD015723. doi: 10.1002/14651858.CD015723.pub2 IF: 9.4 Q1 . PMID: 41347649 IF: 9.4 Q1 ; PMCID: PMC12679690 IF: 9.4 Q1 .
2. Oxervate (cenegermin-bkbj) [prescribing information]. U.S. Food and Drug Administration; 2018. (製品ラベルと承認文書は、NKにおける上皮治癒を支持する臨床試験データを説明しています。)
3. Sacchetti M, Lambiase A. Diagnosis and management of neurotrophic keratitis. Clin Ophthalmol. 2014;8:571–579. doi: 10.2147/OPTH.S45915 .