ハイライト
– 190件のII/III期AML試験に現代的な安全性に基づく適格性基準を適用した結果、8つの病院で新規診断された2,226人の患者を対象とした後方視的コホートにおいて、患者の適格性が中央値で47.9％から84.2％に増加しました。
– 上限年齢制限を除外しても、近代化は適格性を中央値で11.5％増加させました。これは、非年齢基準も大幅に参加を制限していることを示しています。
– 現代化された基準は、非ヒスパニック白人対アジア人、黒人、およびヒスパニック患者のグループ間の適格性差異を削減し、人種/民族グループ全体での表現を改善しました。安全リスク選択が悪化することなく、達成されました。
背景
臨床試験の適格性基準は、試験設計の必要要素です。これらの基準は、研究対象となる人口を定義し、参加者の安全性を確保し、異質性を軽減することでシグナル検出を改善します。しかし、制約が厳しくまたは根拠のない適格性基準は、集積を阻害し、開発期間を遅らせ、現実世界の患者を反映しない研究対象人口を生み出す可能性があります。この問題は、主に高齢者に影響を与え、新しい治療法や組み合わせが急速にII期とIII期試験でテストされている急性骨髄性白血病（AML）において特に重要です。
狭い適格性に対する懸念は、プロフェッショナル団体と規制当局による試験基準の近代化への努力を促しています。これは、意味のある、安全性に基づく除外基準を強調し、高齢者や歴史的に過小評価されたグループの参加を不当に制限する包括的な除外基準（例：任意の上限年齢制限や既往癌の禁止）に反対しています。主要な声明には、米国臨床腫瘍学会（ASCO）とがん研究の友（FOR）の共同推奨事項と、米国食品医薬品局（FDA）の規制当局に制約の明確な安全性の根拠がない場合に再考することを奨励するガイダンスが含まれます。
研究デザイン
Hantelら（2025年、Blood）の研究では、大量の完了したAML試験に現代的な安全性に焦点を当てた適格性基準を適用することの潜在的な影響を評価し、その後、実世界の人口に対してそれらの基準をテストしました。研究者はまず、190件のII/III期AML試験の適格性要件を抽出しました。FDAと専門団体のガイドラインに基づいて、各試験の安全性に基づく代替基準を生成しました。これは、適切な安全性保護を維持しながら、証拠に基づかない除外基準を取り除くことを目指しました。
次に、元の（試験ベースの）基準と提案された安全性に基づく基準を、8つの病院で治療を受けた2,226人の新規診断されたAML患者を対象とした後方視的コホートに適用しました。主要アウトカムは、各基準セットに基づく適格性を持つ患者の割合でした。二次解析では、年齢制限の排除、人種/民族サブグループ内の変化、および適格性の増加とグループ間の差異の縮小に最も寄与した個々の適格性項目を調査しました。
主要な知見
主要な知見は、試験基準を安全性に焦点を当てて近代化した場合、理論的な試験適格性が大きく、一貫して増加したことでした。コホート全体の中央値の適格性は、元の試験ベースの基準では47.9％でしたが、安全性に基づく基準では84.2％に上昇しました（中央値の差：30.0％；p < 0.001）。これは、潜在的に適格な患者プールが概ね3分の1増加したことを表しています。
年齢制限は増加の一因ですが、全てではありません。上限年齢制限を分析から除外した場合でも、適格性の中央値の増加は統計的に有意で11.5％（p < 0.001）でした。これは、併存症、検査値の閾値、既往癌、心血管系の除外基準などの他の適格性要素もアクセスを有意に制限していたことを示しています。
主要な人種/民族グループ間の表現解析では、試験ベースの基準での基線差異と、近代化後のグループ内での大幅な増加が見られましたが、グループ間での差異の増加はほとんどありませんでした。元の試験基準では、グループ別の中央値の適格性は以下の通りでした：非ヒスパニック（NH）-アジア人 41.1％、NH-黒人 44.0％、NH-白人 47.9％、ヒスパニック 50.0％。安全性に基づく基準を適用すると、各グループの適格性は27.9～31.6％（すべてのグループ内 p < 0.001）増加し、年齢制限を除外した場合でも10.0～11.9％（すべて p < 0.001）増加しました。重要なのは、近代化後のグループ間の差異が統計的に有意ではなかったこと（グループ間 p > 0.05）であり、理論的なアクセスの公平性が改善したことを示しています。
試験レベルでは、試験ベースから安全性に基づく基準に移行することで、NH-白人患者とNH-アジア人（-11.1％）、NH-黒人（-4.2％）、ヒスパニック（-12.1％）患者との間に有意な適格性差異がある試験の割合が低下しました。つまり、近代化された基準は、適格性が白人参加者に偏っている試験の数を減らしました。
どの適格性項目が最も重要だったか？研究者は、全体の適格性を増加させ、グループ間の差異を縮小するのに効果的ないくつかの基準を特定しました：冠動脈疾患、充血性心不全、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）の閾値、上限年齢制限、既往癌の除外基準。これらの一般的に使用される除外基準の多くは、試験介入に特異的なリスクが現代の証拠によって示されていないため、安全性に基づく再検討が可能でした。
安全性のアウトカムは後方視的に測定されませんでした（分析は理論的な適格性マッピングでした）、したがって、本研究は広範な基準が実際の安全性に同等であることを直接証明していません。再設計の理由は、FDAと専門団体のフレームワークに基づいており、カテゴリー的な禁止ではなく個別評価とモニタリングを重視していました。
専門家のコメントと解釈
本研究は、確立されたガイダンスに従って適格性基準を近代化することで、潜在的に適格なAML患者のプールを大幅に増加させ、人種/民族の表現を改善し、安全性選択に明らかなトレードオフがないことを示す具体的な証拠を提供しています。臨床医、試験責任者、規制当局にとって強調すべき点は以下の通りです：
- 効果の大きさ：多くの試験で中央値の適格性がほぼ倍増することは、著しい知見です。これを前向きに再現すれば、登録が加速し、試験期間が短縮され、AML研究の外部妥当性が向上する可能性があります。
- 年齢は重要だが唯一の障壁ではない：上限年齢制限は、特に診断時の中央年齢が高いAMLでは強力な除外基準です。ただし、年齢制限を解除するだけでは適格性の限られた問題を完全に解決することはできません。他の一般的に使用される除外基準も修正可能であり、再考されるべきです。
- 公平性の含意：安全性に基づくアプローチは、人種/民族グループ間で同様の比率の増加をもたらし、グループ間の適格性差異が有意な試験の数を減らしました。これは、近代化された基準が表現の改善に役立つことを示唆しています。これは、人口間でのAMLの発生率と結果の変動性を考えると重要な目標です。
- 運用と安全性の保証：適格性基準を近代化することは、安全性モニタリングを廃止することを意味しません。むしろ、個別のリスク評価、より頻繁なモニタリング、段階的な用量増加戦略、合併症のある患者のための明確な対策計画を重視します。前向きな研究が必要です。これらのアプローチが有害事象を増加させたり、有効性信号を希釈させたりしないことを示す必要があります。
これらの結論は、ASCO–がん研究の友の共同推奨事項とFDAガイダンスが、除外基準の正当化と証拠に基づいた閾値の採用を求める点で一致しています。特に、ASCO-FOR報告書（Kimら、J Clin Oncol、2017）は、制御された合併症を持つ患者の包含と、任意的な検査値の閾値の再考を主張しました。同様に、FDAガイダンス（2020）は、合理的な安全性の根拠がない適格性バリアを制限し、多様性を増やす登録慣行を奨励しています。
制限と一般化可能性
いくつかの制限が解釈を導くべきです。第一に、分析は後方視的かつ理論的です：これは、実際の治療を受けている患者の広範な適格性がどのように有害事象、忍容性、治療効果に影響を与えるかを直接評価することはできません。
第二に、コホートは8つの病院から構成されており、おそらく学術センターと大規模なコミュニティプログラムを含んでいますが、すべての診療環境や国際的な人口を完全に代表していない可能性があります。第三に、安全性に基づく代替基準は、既存のガイドラインを使用して研究者が構築したものであり、異なる合理的な解釈が異なる適格性セットを生む可能性があります。最後に、本研究はII/III期AML試験を幅広く調査していますが、特定の剤（例：強度の高い化学療法、標的治療薬、心血管毒性の可能性のある組み合わせ）はまだ個別の除外基準を必要とする可能性があります。
実践的な含意と次なるステップ
AML試験を設計するスポンサーと研究者にとって、本研究は以下の強力な経験的根拠を提供します：
- 各除外基準の正当化を見直す。調査対象の薬剤またはレジメンに関連する具体的な、証拠に基づいた理由を要求し、以前の時代の慎重なルールにデフォルトで従わないようにする。
- 任意の上限年齢制限を廃止し、代わりに機能的または生理学的基準（パフォーマンスステータス、臓器機能の閾値）を指定して、治療への耐性を予測する。
- 証拠が最小限の追加の安全性リスクを示し、リスクを管理するための監視戦略（より頻繁な検査、事前に定義された用量調整）を採用する場合、歴史的な検査値の閾値を緩和する。
- 機序や過去の経験データが増加リスクを示さない場合、制御された合併症、既往癌、または安定した心血管疾患を持つ患者を含める。
- 適格性の近代化の実世界の影響を評価するために、登録の人口統計学的特性と非適格の理由を前向きに収集し報告する。
規制当局と資金提供者は、試験プロトコルにおける除外基準の正当化を奨励し、代表的な登録を奨励し、広範な適格性ルールの下での安全性と有効性をテストする前向きな研究を支援することで、これらの変更をサポートすることができます。
結論
Hantelらの研究は、AML臨床試験の適格性を安全性に基づく、証拠駆動型の除外基準に近代化することの実証的根拠を提供しています。大量の試験セットと実世界のコホートに後方視的に適用されたこの近代化は、理論的な適格性を大幅に向上させ、人種と民族グループ間の表現差異を削減しました。広範な適格性の下での安全性と有効性の前向きな検証が必要ですが、本研究の知見は規制当局と専門団体のガイダンスと一致しており、明確な根拠がない除外ルールを批判的に再評価するようスポンサーと研究者に促すべきです。
資金提供とclinicaltrials.gov
主要な記事と筆者には多施設の貢献者が含まれています。具体的な資金提供源と試験登録詳細については、原著論文をご参照ください：Hantel A, Wang Y, Cronin A, et al. Impact of Modernizing Eligibility Criteria on Enrollment and Representation in Acute Myeloid Leukemia Clinical Trials. Blood. 2025 Oct 16:blood.2025030741. doi: 10.1182/blood.2025030741. Epub ahead of print. PMID: 41100728.
参考文献
1. Hantel A, Wang Y, Cronin A, Khan I, Abraham IE, Eisfeld AK, Patel AA, Stock WA, Monick S, Walsh TP, Gallagher E, Luskin MR, Avila Rodriguez AM, Galvez C, Doukas PG, Altman JK, Burkart M, Erra A, Zia M, Larson ML, Dave A, Tsai SB, Aleem A, Raptis NI, Lathan CS, Uno H, DeAngelo DJ, Abel GA. Impact of Modernizing Eligibility Criteria on Enrollment and Representation in Acute Myeloid Leukemia Clinical Trials. Blood. 2025 Oct 16:blood.2025030741. doi: 10.1182/blood.2025030741. Epub ahead of print. PMID: 41100728.
2. Kim ES, Bruinooge SS, Roberts S, Ison G, Lin NU, Gore L, Bunn PA Jr, Ellis LM, Gore I, Kurzrock R, et al. Broadening eligibility criteria to make clinical trials more representative: American Society of Clinical Oncology and Friends of Cancer Research Joint Research Statement. J Clin Oncol. 2017;35(33):3737–3744.
3. U.S. Food and Drug Administration. Enhancing the Diversity of Clinical Trial Populations — Eligibility Criteria, Enrollment Practices, and Trial Designs Guidance for Industry. 2020. Available at: https://www.fda.gov/ (accessed [date]).
サムネイル画像のプロンプト（デザイナー向け）
多様な成人患者（高齢者と中年者、さまざまな人種/民族的背景）が病院の廊下に座り、クリニカルトライアルの適格性を記載したクリップボードを指しながら血液専門医と話している写実的なシーン。医療記録、ソフトな臨床照明、バックグラウンドにデータ可視化（棒グラフ）の微妙なオーバーレイを含め、包含性と実践的、証拠駆動の雰囲気を伝える。