注目ポイント
この第1b相臨床試験では、推定代謝機能障害関連脂肪性肝炎（Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）患者を対象に、経口の非ステロイド性選択的グルココルチコイド受容体モジュレーターであるmiricorilantを複数の投与レジメンで評価した。miricorilantは、相対的肝脂肪量（relative liver fat content, LFC）を用量依存的に10.1%～76.6%減少させ、肝機能バイオマーカーおよび線維化スコアの改善を示した。中間的な間欠投与スケジュールである週2回100 mg投与は、最も良好なベネフィット・リスク比を示し、忍容性の向上を伴いながら、有意な肝脂肪減少と代謝マーカーの改善を達成した。
研究背景
代謝機能障害関連脂肪性肝炎（MASH）は、炎症および線維化を伴う肝脂肪化を特徴とする進行性肝疾患であり、肥満、2型糖尿病、脂質異常症などの代謝症候群の構成要素と密接に関連している。非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の一亜型であるMASHは、世界的に増加する健康負担を担っており、現時点の治療選択肢は生活習慣改善と、代謝経路を標的とした薬剤の適応外使用に限られている。近年の知見から、肝臓におけるコルチゾール代謝の調節異常がMASHの病態形成に関与することが示唆されており、新たな治療標的として注目されている。
選択的グルココルチコイド受容体モジュレーターであるmiricorilantは、非ステロイド性に肝臓のコルチゾール活性を調節し、代謝および内分泌調節の改善を通じて肝炎症と線維化を軽減する可能性がある。本第1b相試験は、後続の発展的試験に向けた投与戦略の検討を目的として、miricorilantの有効性と安全性を評価した。
研究デザイン
この非盲検・用量設定第1b相試験では、臨床所見および生化学的基準に基づき推定MASHと判断された70例が登録された。参加者は、経口miricorilantを毎日投与（30～150 mg）または間欠投与（100～200 mgを週1回、週2回、または週3回）で、12～24週間投与された。主要評価項目は、画像検査で測定したLFCの相対的減少率、および肝生化学マーカーの変化であった。副次評価項目として、enhanced liver fibrosis（ELF）スコアを含む線維化バイオマーカーと、安全性評価として治療関連有害事象（treatment-emergent adverse events, TEAEs）、特に肝アミノトランスフェラーゼ上昇が検討された。
主な結果
miricorilant投与により、すべての投与レジメンで肝脂肪量は有意に相対減少し、その範囲は10.1%～76.6%であった。特に、毎日投与群では、迅速かつ大幅な肝脂肪減少（6週時点で最大70.2%）が認められた一方、可逆的なアミノトランスフェラーゼ上昇により治療中断が生じた。これは、急速な脂質動員に伴う肝細胞ストレスを反映している可能性がある。
間欠投与スケジュールでは、こうした有害事象が軽減され、より多くの患者が中止することなく治療期間を完遂できた。これらのレジメンの中では、週2回100 mg投与が最も優れたベネフィット・リスクバランスを示し、12週時点での平均LFC減少率は28.2%であった。これに加えて、alanine aminotransferase（ALT）は3.8 U/L、aspartate aminotransferase（AST）は6.0 U/L低下し、いずれも軽度ながら臨床的に意義のある肝機能改善を示唆した。
さらに、この投与群では脂質プロファイル、血糖管理指標、線維化バイオマーカーにも数値上の改善が認められ、より広範な代謝上の利益が示唆された。薬剤の中断または中止に至ったTEAEsは12.9%の患者で発生し、その大半は毎日投与群に集中しており、間欠投与レジメンの安全性上の優位性が強調された。
専門家コメント
本結果は、MASHにおけるグルココルチコイド受容体介在経路を標的とする新規治療薬としてのmiricorilantの可能性を示している。観察された肝脂肪減少とバイオマーカー改善は、コルチゾール調節およびその下流の代謝作用と機序的に整合する。毎日投与でみられた一過性のトランスアミナーゼ上昇は、脂質代謝回転の急速な進行を反映している可能性があり、慎重なモニタリングと用量調整が求められる。
間欠投与は、有効性と安全性のバランスを取りながら治療域を拡大しうる可能性があり、慢性肝疾患管理において重要である。期待を抱かせる結果ではあるが、本試験の限界として、比較的小規模な症例数、非盲検デザイン、そして推定MASH診断に依存している点が挙げられ、一般化可能性に影響を与える可能性がある。進行中のMONARCH試験（NCT06108219）から得られる第2b相データは、これらの知見を補強し、臨床実践におけるmiricorilantの位置づけを明確化するうえで重要となる。
結論
miricorilantは、推定MASH患者において肝脂肪を減少させ、肝健康指標を改善する有望な安全性・有効性シグナルを示した。特に週2回100 mgの間欠投与は、意義のある治療効果と忍容性のバランスが良好であり、第2b相試験への移行を支持する。代謝性肝疾患における未充足医療ニーズを踏まえると、miricorilantは既存の生活習慣療法および代謝改善療法を補完しうる新規薬物治療戦略といえる。
資金提供および臨床試験登録
本研究はAlkhouriらにより実施され、推定MASH患者に対するmiricorilantを評価する進行中の第2b相MONARCH試験について、ClinicalTrials.gov識別子NCT06108219として登録されている。
参考文献
1. Alkhouri N et al. Phase 1b study of miricorilant in patients with presumed metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Hepatology. 2026 Oct 26. PMID: 42929711.
2. Younossi Z et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta‐analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84.
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