妊娠悪阻を改善するために妊娠前にメトホルミンを使用することはできますか？

亮点

– MotherToBaby妊娠研究的一项观察性队列比较了80例妊娠前接触二甲双胍的妊娠与4,411例未接触二甲双胍的妊娠，发现在接触组中妊娠剧吐（HG）的发生率较低（1.25% vs 2.20%）。

– 调整后的HG风险比为0.50（95% CI 0.07–3.39），由于暴露样本量小，结果不显著且不确定性范围较广。

– 恶心和妊娠呕吐（NVP）的发生率和平均持续时间在两组之间相似（调整后的RR为1.06；95% CI 0.94–1.19）。

背景和临床背景

妊娠恶心和呕吐（NVP）影响大多数孕妇，症状从轻微、自限性到严重的妊娠剧吐（HG）。HG通常定义为持续呕吐导致体重减轻超过5%，脱水，电解质紊乱，需要静脉输液或住院治疗。尽管HG较为罕见——常见的发病率是0.3–2%——但它具有不成比例的发病率，包括母体体重减轻、急性护理需求、工作损失和生活质量显著下降。缺乏有效的预防策略，目前的管理集中在发病后通过饮食措施和药物止吐剂控制症状；没有已建立的预防性药物疗法。

研究设计：MotherToBaby观察性队列

Sillis等人的研究（BJOG 2025）使用了来自MotherToBaby妊娠研究（美国和加拿大）的数据，这是一个前瞻性观察登记，通过结构化的孕产妇访谈和孕期收集的医疗记录进行。分析队列包括2012年至2023年期间注册的单胎活产妊娠，并有HG诊断数据。感兴趣的暴露因素是妊娠前使用二甲双胍（任何妊娠前接触二甲双胍），与妊娠前后未接触二甲双胍的情况进行比较。结局指标包括HG诊断、任何NVP的发生和NVP症状的平均持续时间。计算了风险比（RR）和95%置信区间（CI），并根据可用协变量进行了调整。

主要发现

共纳入80例妊娠前接触二甲双胍的妊娠和4,411例未接触二甲双胍的妊娠。主要结果如下：

• 妊娠剧吐：80例中的1例（1.25%）在妊娠前接触二甲双胍组，4,411例中的97例（2.20%）在未接触组。调整后的RR为0.50（95% CI 0.07–3.39）。点估计值表明，在接触二甲双胍的妊娠中HG诊断较少，但置信区间较宽，包括潜在益处和无效应的可能性。
• 妊娠恶心和呕吐（任何NVP）：80例中的32例（88.9%）在接触组，4,011例中的1,664例（82.6%）在未接触组；调整后的RR为1.06（95% CI 0.94–1.19），表明两组之间的总体NVP频率没有显著差异。
• NVP症状的持续时间：在接触组和未接触组之间未观察到临床上重要的平均持续时间差异。

安全性和次要母胎结局不是本报告的主要关注点；作者报告称，可用的结局数据未显示意外的安全信号，但强调暴露妊娠样本量较小。

解释：这项研究的意义和不足

该研究的优点包括前瞻性数据收集、结合孕产妇访谈和医疗记录数据以及地理上多样的北美登记。该工作的主要吸引力在于它提供了第一个合理的大型观察估计，表明妊娠前使用二甲双胍可能与临床诊断的HG发生率降低有关。

然而，该研究并未提供确凿证据证明二甲双胍可以预防HG。需要注意的重要局限性包括：

• 暴露样本量小和事件稀少：只有80例暴露妊娠和该组中的一例HG事件导致估计值不精确（置信区间宽泛，包括零效应）。
• 观察设计和混杂因素：妊娠前使用二甲双胍最常见于多囊卵巢综合征（PCOS）、糖尿病或糖尿病前期。使用二甲双胍的女性与未接触二甲双胍的女性在BMI、产次、合并症和就医行为等方面存在差异，这些差异可能独立影响HG的风险。虽然进行了调整分析，但仍可能存在残余混杂。
• 暴露定义：暴露窗口为妊娠前使用二甲双胍；论文未提供关于剂量、持续时间、是否继续妊娠期使用或与受孕时间的关系等详细信息——这些因素可能影响任何生物学上的预防机制。
• 选择和信息偏差：MotherToBaby是一个自愿登记；参与者可能与一般孕妇人群不同。自我报告的NVP是主观的，可能受到回忆和报告偏差的影响，但通过医疗记录的验证加强了HG病例的确证。

生物学可能性和机制考虑

将二甲双胍作为HG预防的机制目前是推测性的。潜在（但未经证实）的机制包括调节影响胎盘功能和hCG动态的代谢和激素途径、改善早期妊娠中的母体激素环境的胰岛素敏感性作用，或通过改变多囊卵巢综合征女性的身体组成或排卵生理间接作用。值得注意的是，二甲双胍通常会引起胃肠道副作用，包括恶心和腹泻，这使得直接的止吐机制不太可能。鉴于二甲双胍可能导致某些用户出现恶心，观察数据中看到的任何保护关联必须仔细检查混杂和偏差。

临床意义和下一步行动

目前，这一观察信号是假设生成的而非改变临床实践的。临床医生不应仅基于现有证据开处方二甲双胍来预防HG。对于已经因明确适应症（如2型糖尿病、多囊卵巢综合征）而服用二甲双胍的女性，这项研究提供了有限的安慰，表明妊娠前接触二甲双胍与更高的HG发生率无关，甚至可能与更低的HG发生率相关；然而，证据并不充分。

未来研究的关键优先事项包括：

• 随机对照试验（RCT）在高风险人群中：在高风险HG的女性（HG史、某些激素或代谢特征或特定的多囊卵巢综合征亚组）中进行大样本量的二甲双胍与安慰剂的RCT，将提供最可靠的证据。试验应预先指定有意义的临床终点，如HG发生率（明确定义的诊断标准）、HG住院、PUQE（妊娠特异性量化呕吐）评分、症状持续时间、体重减轻、母体功能结局和胎儿结局（出生体重、早产）。
• 机制研究：调查二甲双胍是否改变早期妊娠生物标志物（hCG动力学、胎盘激素、炎症介质），这些标志物可能合理地影响呕吐途径。
• 安全性评估：试验必须评估母体胃肠道耐受性和长期子代结局，因为二甲双胍可以通过胎盘，长期代谢影响仍然是一个持续的研究领域。
• 亚组和剂量-反应探索：确定不同适应症（多囊卵巢综合征、糖尿病）、BMI或继续妊娠早期使用二甲双胍的效果是否存在差异，并确定最小有效剂量和最佳时机（妊娠前与早期妊娠）。

专家评论和局限性

从方法论的角度来看，MotherToBaby分析是假设生成的，有助于为未来的RCT提供样本量估算。非显著的调整后RR为0.50，95% CI范围为0.07–3.39，突显了需要更大样本量的RCT来检测低基线事件如HG的临床意义减少。

临床医生应权衡当前关于妊娠中使用二甲双胍的明确适应症（如妊娠糖尿病的血糖控制、多囊卵巢综合征的代谢管理）的证据与这一初步信号；关于二甲双胍使用的临床决策应继续基于指南建议和个体化的风险-收益讨论。

结论

Sillis等人报告了一项MotherToBaby观察性队列研究中妊娠前接触二甲双胍与临床诊断的妊娠剧吐发生率降低之间的有趣但不精确的关联。这一发现是假设生成的而非确凿的。接触和未接触二甲双胍的妊娠中，普通NVP的发生率和持续时间相似。需要随机试验和机制研究来确定二甲双胍是否对HG有真正的预防效果，定义最佳剂量和时机，并确保母体和胎儿的安全。

资金来源和ClinicalTrials.gov

BJOG文章报告了来自MotherToBaby妊娠研究的数据；读者应查阅原始论文以了解具体的资金来源。本报告未发现注册的用于预防HG的二甲双胍随机试验；设计未来试验的研究人员应在启动前在ClinicalTrials.gov上预注册协议。

参考文献

Sillis L, Heinonen EW, Ceulemans M, Johnson D, Luo Y, Chambers CD. Metformin for the Prevention of Hyperemesis Gravidarum: An Observational Cohort Study. BJOG. 2025 Nov;132(12):1772-1778. doi: 10.1111/1471-0528.18238. Epub 2025 May 29. PMID: 40443168.