MET増幅を標的とした治療：ベブレルチニブが進行非小細胞肺がんで強力な抗腫瘍効果を示す

ハイライト

• KUNPENG試験では、高レベルのMET増幅を有する非小細胞肺がん（NSCLC）患者において、ベブレルチニブの客観的奏効率（ORR）が48.8%でした。
• 化学療法未経験および既往治療歴のある患者群で抗腫瘍効果が観察されました。
• 安全性プロファイルは管理可能で、主に肝機能異常に関連する治療関連有害事象が見られました。
• ベブレルチニブは、6以上の遺伝子コピー数閾値を対象とする強力なタイプIb MET阻害剤です。

背景：MET駆動性NSCLCの課題

精密医療の時代において、間葉系上皮転換（MET）遺伝子変異の同定は、非小細胞肺がん（NSCLC）の治療戦略を変革しました。METの異常は主に2つの形式で現れます：METエクソン14（METex14）スキップ変異とMET増幅。METex14スキップ変異に対してはいくつかの標的療法が承認されていますが、新規発症のMET増幅は治療選択肢が限られている難治的な臨床課題となっています。

MET増幅は、遺伝子コピー数（GCN）の増加を特徴とし、治療未経験のNSCLCの約1〜5%で主要な発癌ドライバーとして作用します。さらに、これはEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（TKI）への獲得抵抗性の頻繁なメカニズムでもあります。歴史的には、多キナーゼ阻害剤や前期のMET阻害剤を使用したMET増幅患者の治療反応は一貫性がなく、多くの場合、十分な効力や選択性の欠如により引き起こされていました。ベブレルチニブ（別名：ボジチニブ）は、METシグナル伝達経路の深層阻害を提供するように設計された、高選択性、強力かつ可逆的なタイプIb MET阻害剤です。KUNPENG研究は、この特異性が高度なMET増幅を有するNSCLC患者における有意な臨床的アウトカムにどのように影響するかを評価するために開始されました。

KUNPENG試験デザイン

KUNPENG（NCT04258033）は、中国の17の専門医療機関で実施された多施設、多コホート、単群、第2相試験でした。試験は、局所進行または転移性のMET異常を有するNSCLC患者を対象としました。この分析は特に、高レベルのMET増幅（蛍光インサイトハイブリダイゼーション（FISH）または次世代シーケンシング（NGS）により6以上のGCNと定義）を有する患者を対象としたコホート2とコホート3を評価します。

対象患者群と登録

試験には、MET阻害剤未使用で18歳以上の患者が登録されました。コホート2には、標準化学療法後に進行した患者またはその対象外の患者が含まれました。コホート3には、化学療法を拒否した患者が含まれました。集積動態により、これらのコホートは統合され、MET増幅設定でのベブレルチニブの包括的な分析が提供されました。全体で145人の患者が試験に登録され、うち86人がMET増幅コホートの特定の基準を満たしました（30人が既往治療あり、56人が未治療）。

介入と評価項目

参加者は、21日のサイクルで、病勢進行、耐えられない毒性、または離脱まで、1日に2回、200 mgのベブレルチニブを経口摂取しました。主要評価項目は、RECISTバージョン1.1に基づく盲検独立評価委員会（IRC）によって決定された客観的奏効率（ORR）でした。副次評価項目には、奏効持続時間（DOR）、無増悪生存期間（PFS）、全生存期間（OS）、安全性が含まれました。

主要な知見：効果と臨床的反応

KUNPENG試験は主要目的を達成し、MET増幅患者群において著しい臨床的活性を示しました。全解析対象の86人の患者中、42人が部分奏効を達成し、IRC確認済みのORRは48.8%（95%信頼区間 38.3–59.4）でした。

サブグループ間の効果

最も注目すべき知見の1つは、治療ライン間の一貫性です。化学療法未経験の患者では、ORRが高く、ベブレルチニブが高GCNのMET増幅を持つ患者にとって第一選択肢である可能性があることを示唆しています。既往治療群でも、薬物は細胞障害剤への以前の抵抗性を克服する能力を示しました。中央追跡期間は18.6ヶ月で、これらの反応の持続性の安定した評価が可能でした。

持続性と生存

主要焦点はORRでしたが、試験では臨床的便益の持続性も追跡されました。反応は一般的に持続的で、薬物のMETキナーゼドメインに対する高い選択性を反映していました。詳細なPFSとOSデータは成熟し続けていますが、初期のシグナルは、この分子サブグループにおける非標的療法の歴史的な基準を超える治療効果を示唆しています。

安全性と忍容性プロファイル

KUNPENG試験におけるベブレルチニブの安全性プロファイルは、選択性MET阻害剤の既知のクラス効果と一致していました。治療関連有害事象（TRAE）は大多数の患者で見られ、31%（86人のうち27人）の患者で3級以上のTRAEが報告されました。

注目すべき有害事象

3級以上の主なTRAEは、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスペルタテアミノトランスフェラーゼ（AST）レベルの上昇などの肝機能異常でした。これらは研究者が9%の患者で報告しました。重篤なTRAEは19%の患者で見られました。これらの事象の臨床管理は通常、投与中断または減量を伴い、治療中の肝機能監視の重要性を強調しました。

特に、11件の治療関連有害事象（TEAE）が試験中に死亡につながりました。しかし、研究者は、異常な肝機能に起因する1件の死亡のみがベブレルチニブ治療と関連している可能性があると考えました。これは薬物の強力さを示しており、医師がその毒性プロファイルに精通している必要があることを示唆しています。

専門家コメント：結果の文脈化

KUNPENGの結果は、MET増幅を有するNSCLCにとって重要なマイルストーンです。長年にわたり、MET増幅は、様々な試験で使用されるGCN閾値の異質性により「困難」な標的でした。GCN 6以上を使用することで、KUNPENG研究者は高いMET依存性を持つ人口を対象とし、これが48.8%の強力なORRに寄与した可能性があります。

他のMET阻害剤（例えば、キャプマチニブやテポチニブ）と比較すると、ベブレルチニブは競争力のある効果プロファイルを示しています。例えば、GEOMETRY mono-1試験では、キャプマチニブの奏効率はGCNレベルにより異なり、GCN 10以上の患者で最高の反応が見られました。ベブレルチニブのGCN閾値6でのパフォーマンスは、より広範な感受性患者を捉える可能性を示唆しています。ただし、単一群試験の性質と特定の中国の人口統計学的特性から、国際的で無作為化された第3相試験が必要であり、これらの結果を確認し、ベブレルチニブを世界的な標準治療として確立する必要があります。

さらに、この試験における新規発症増幅に焦点を当てることで、ベブレルチニブが主要なドライバーターゲット療法としての役割を明確に示しています。今後の研究では、特にEGFR阻害剤との併用療法において、獲得抵抗性設定での効果を探索する必要があります。

結論

ベブレルチニブは、高レベルのMET増幅を有する進行NSCLC患者において、印象的な抗腫瘍効果と管理可能な安全性プロファイルを示しました。KUNPENG試験のこれらの知見は、長らく効果的な標的治療オプションに乏しかった患者集団に対する新しい治療パスウェイを提供します。分子プロファイリングが臨床実践でより一般的になるにつれて、ベブレルチニブはMET駆動性肺がんを管理する医師にとって強力なツールとなります。

資金提供とClinicalTrials.gov

本研究は、北京パールバイオテクノロジーとアビストーンバイオテクノロジーによって資金提供されました。試験はClinicalTrials.govにNCT04258033の識別子で登録されています。

参考文献

1. Wu YL, Yao Y, Yang JJ, et al. Vebreltinib in MET amplification-driven advanced non-small-cell lung cancer (KUNPENG): a single-arm, multi-cohort, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 Dec 6:S1470-2045(25)00594-7.
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