閉経期女性の長期ホルモン療法：ベネフィットとリスクのバランス

ハイライト

• 長期ホルモン療法は骨折予防に若干の効果がありますが、特定の心血管疾患やがんのリスクを伴います。
• エストロゲン-プロゲステロン併用療法と単独エストロゲン療法のリスクプロファイルは大きく異なります。
• 併用療法は乳がんや静脈血栓塞栓症のリスク増加と関連している可能性があります。
• 証拠の大半は経口ホルモン療法から得られており、現代の治療法への適用性は不確かな部分があります。

背景

閉経と周産期の移行期には、自律神経症状、気分変化、骨粗鬆症のリスク増加などがよく見られます。歴史的には、ホルモン療法（HT）は症状緩和だけでなく、心血管疾患や認知症などの慢性疾患の予防のために広く処方されていました。しかし、1990年代後半から2000年代初頭の重要な試験結果は、HTが長期的な予防効果を安全に提供できるという前提に疑問を投げかけました。この更新されたコクランレビューは2005年に初めて発表され、ホルモン療法が1年以上継続された場合の死亡率、心血管イベント、がん、胆のう疾患、骨折、認知機能などの重要なアウトカムに対する長期的な影響を評価しています。

研究デザイン

このレビューには、45,660人の周産期および閉経期女性を対象とした24件の無作為化二重盲検試験が含まれています。2024年9月時点で新規に実施された2つの研究からのデータが追加されました。参加者の大多数は60歳以上の米国の閉経期女性で、1つ以上の併存疾患を有していました。周産期女性を対象とした試験は1件のみでした。試験では、プラセボとの比較において、プロゲステロンを含むまたは不含の経口エストロゲン製剤がテストされ、数年にわたる追跡調査が行われました。主要なデータは、Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS 1998) と Women’s Health Initiative (WHI 1998) から得られており、子宮の状態に応じて単独エストロゲン療法と併用エストロゲン-プロゲステロン療法の両方が含まれています。

主要な知見

併用持続ホルモン療法 (CEE + MPA; 子宮がある場合)

• 冠動脈イベント：おそらく差はほとんどない（RR 1.17, 95% CI 0.95–1.44; 中程度の信頼性）。
• 脳卒中：リスク増加の可能性（RR 1.39, 95% CI 1.09–2.09; 低信頼性）。
• 静脈血栓塞栓症：リスク増加（RR 2.03, 95% CI 1.55–6.64; 低信頼性）。
• 乳がん：おそらくリスク増加（RR 1.27, 95% CI 1.03–1.56; 中程度の信頼性）。
• 肺がん：おそらく差はほとんどない（RR 1.06, 95% CI 0.77–1.46; 中程度の信頼性）。
• 手術が必要な胆のう疾患：リスク増加（RR 1.64, 95% CI 1.30–2.06; 低信頼性）。
• 骨折：おそらくリスク減少（RR 0.78, 95% CI 0.71–0.86; 中程度の信頼性）。

単独エストロゲン療法 (CEE; 子宮摘出後の場合)

• 冠動脈イベント：おそらく差はほとんどない（RR 0.94, 95% CI 0.78–1.13; 中程度の信頼性）。
• 脳卒中：おそらくリスク増加（RR 1.33, 95% CI 1.06–1.67; 中程度の信頼性）。
• 静脈血栓塞栓症：リスク増加の可能性（RR 1.32, 95% CI 1.00–1.74; 中程度の信頼性）。
• 乳がん：おそらく差はほとんどない（RR 0.79, 95% CI 0.61–1.01; 中程度の信頼性）。
• 肺がん：おそらく差はほとんどない（RR 1.04, 95% CI 0.73–1.48; 低信頼性）。
• 手術が必要な胆のう疾患：おそらくリスク増加（RR 1.78, 95% CI 1.42–2.24; 中程度の信頼性）。
• 骨折：おそらくリスク減少（RR 0.73, 95% CI 0.65–0.80; 中程度の信頼性）。

専門家のコメント

これらの知見は、ホルモン療法の長期的なベネフィットとリスクのバランスが微妙であり、個別化される必要があることを強調しています。併用療法と単独エストロゲン療法の両方が有意義な骨折予防効果をもたらしますが、心血管疾患やがんのリスクは異なるためです。両方の治療法における脳卒中や胆のう疾患の発生率の増加は臨床的に重要です。特に併用療法では、静脈血栓塞栓症や乳がんのリスクが慎重に考慮されなければなりません。特に高齢者や既存のリスク要因を持つ女性の場合です。

証拠の大半はWHI時代に使用された経口ホルモン療法の製剤から得られています。現代の経皮的または低用量の治療法はリスクプロファイルを変える可能性がありますが、確認には堅固な無作為化比較試験のデータが必要です。特に、近い時期に閉経期に治療を開始し、短期間の症状管理を目的とする女性には、研究対象となった主に高齢の女性とは結果が異なる可能性があります。

結論

閉経期女性の長期ホルモン療法は一貫した骨折予防効果をもたらしますが、心血管代謝やがんの特定のリスクがあり、併用療法と単独エストロゲン療法の間でリスクが異なります。慢性疾患の予防を主目的としてHTを検討している女性にとって、明確な保護効果がなく潜在的な害があることから、心血管ベネフィットのためのルーチン使用には反対する根拠があります。今後の研究では、投与経路、用量戦略、閉経発症からの開始タイミングの違い、および現代のホルモン製剤の安全性に関するデータ収集が必要です。

資金源と試験登録

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT05586724。この更新されたレビューはCochrane Gynaecology and Fertility Groupによって実施されました。

参考文献

Bofill Rodriguez M, Yong LN, Mirkov S, Bekos C, Lethaby A, Farquhar C. Long-term hormone therapy for perimenopausal and postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Nov 27;11(11):CD004143. doi: 10.1002/14651858.CD004143.pub6. PMID: 41307293; PMCID: PMC12658958.