注目ポイント
- 妊娠中のリチウム曝露は、自然早産のリスクが約2倍に上昇することと関連していた。
- リチウム使用は、先天性心奇形および在胎週数に比して大きい児（LGA）の発生率上昇と関連していた。
- 総先天性奇形全体については、リチウムとの有意な関連は認められなかった。
- この結果は、双極性障害または統合失調症と診断された女性に解析を限定しても維持されており、臨床上の複雑さを示している。
研究背景
リチウムは、双極性障害および他の気分障害の治療において中核を担う薬剤であり、気分安定化と再発予防に有効であることが知られている。しかし、妊娠中の使用は、胎児の安全性や周産期有害転帰への懸念から、臨床上のジレンマをもたらす。早産、特に自然早産は、世界的に新生児の罹患と死亡の重要な要因である。さらに、先天性奇形や胎児発育異常などの催奇形性に関する懸念から、妊娠中のリチウム曝露の影響をエビデンスに基づいて評価する必要がある。この文脈では、臨床判断およびカウンセリングの指針となる、信頼性の高い集団ベースデータが不可欠である。
研究デザイン
本研究は、オーストラリア・ビクトリア州で実施された州全体の後ろ向きコホート研究であり、2009年から2020年までに記録された全出生を対象とした。コホートは867,454出生から構成され、そのうち234例（0.03%）で妊娠中の母体リチウム曝露が記録されていた。交絡因子を調整するため、逆確率重み付け回帰調整（inverse probability weighted regression adjustment）が用いられ、リチウム曝露と周産期有害転帰との関連が評価された。
主な評価項目は、自然早産（医療的誘発を伴わない妊娠37週未満での出生）、在胎週数に比して大きい児（LGA；出生体重が90パーセンタイル超）、巨大児（出生体重4,000g超）、総先天性奇形、および特に先天性心奇形であった。
主な結果
主要な所見は、リチウム曝露妊娠では非曝露妊娠と比較して自然早産リスクが統計学的に有意に約2倍高いことであった（8.1% 対 2.4%；調整相対リスク［aRR］2.18、95%信頼区間［CI］1.45–3.30）。この大きな上昇は、周産期転帰に影響し得る臨床的に重要な関連を示している。
胎児発育に関しては、リチウム曝露はLGA児の出産リスク上昇と関連していた（13.7% 対 6.4%；aRR 1.94、95% CI 1.36–2.76）。これは、リチウムが子宮内での発育過程に影響を及ぼす可能性を示唆している。巨大児については報告されているが、有意な変化としては強調されていなかった。
先天異常については、リチウムは先天性心奇形のリスク上昇と関連していた（3.0% 対 0.8%；aRR 2.64、95% CI 1.26–5.53）。これは、心臓発生に対するリチウムの催奇形性の可能性についての従来の懸念と一致する。一方、総先天性奇形全体では、その関連は統計学的有意性に達しなかった（aRR 1.51、95% CI 0.92–2.50）。このことは、リスクが広範な催奇形作用というよりも、心奇形に特異的である可能性を示している。
重要なことに、双極性障害または統合失調症と診断された女性に限定した感度分析でも、自然早産（aRR 1.88、95% CI 1.06–3.32）およびLGA児（aRR 1.68、95% CI 1.07–2.65）との関連は維持された。これは、これらの所見が基礎にある精神疾患の診断やその交絡因子のみに起因するものではないことを示唆している。
専門家によるコメント
Mitchellらの研究は、妊娠中のリチウム使用をめぐる複雑なリスク・ベネフィット評価に、実臨床に基づく重要なエビデンスを加えるものである。大規模サンプルと交絡調整のための統計学的手法の使用により、結果の妥当性は高められている。これらのデータは、リチウムに関連する催奇形性心リスクへの既存の注意喚起を再確認するとともに、新たに浮上した自然早産リスクという懸念を強調している。自然早産は、新生児に重大な影響を及ぼす転帰である。
LGA児の増加リスクは、胎児発育や胎盤機能に対するリチウムの薬理学的作用を反映している可能性があるが、その機序はなお解明されていない。臨床医は、リチウム中止に伴う母体の重篤な再発リスクと、これらのリスクを比較衡量すべきであり、再発そのものが母体および胎児の健康を損なう可能性がある。
後ろ向きコホート研究の限界、すなわち、誤分類の可能性、あるいはリチウム投与量、曝露時期、服薬遵守、併用薬など未測定因子による残余交絡が存在し得る点は考慮が必要である。さらに、周産期医療および精神科管理の地域差を踏まえると、他集団への一般化可能性には慎重であるべきである。
結論
本集団ベース研究は、妊娠中のリチウム使用が自然早産リスクの2倍化、ならびに心奇形および過剰な胎児発育のリスク上昇と関連することを示した。これらの所見は、妊娠前からの包括的なカウンセリングと、精神科および産科の専門家を含む共有意思決定の重要性を強調している。代替の気分安定薬の検討、綿密な胎児モニタリング、個別化した産科管理が必要となる可能性がある。今後は、これらの関連の時期、用量、および機序に焦点を当てた前向き研究により、母体および新生児の転帰をさらに最適化することが求められる。
資金提供・ClinicalTrials.gov
本研究は、オーストラリア・ビクトリア州の州全体データを用いて実施された。原著論文には、特定の資金提供情報または臨床試験登録番号は記載されていなかった。
参考文献
- Mitchell AR, Lindquist A, Hiscock RJ, et al. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Spontaneous Preterm Birth: An Australian Statewide Retrospective Cohort Study. BJOG. 2026 Jul 7. PMID: 42415243.
- Munk-Olsen T, Laursen TM, Pedersen CB, Olsen J, Mortensen PB, Vestergaard M. Risks and benefits of lithium treatment in pregnancy: a review. Acta Psychiatr Scand. 2012;126(1):2–13.
- Huybrechts KF, Leonard SA, Stein CR, et al. Lithium Use in Pregnancy and the Risk of Cardiac Malformations. N Engl J Med. 2016;375(23):2245–2254.
- Yonkers KA, Wisner KL, Stewart DE, et al. The management of bipolar disorder in pregnancy and childbirth: a review. JAMA Psychiatry. 2011;68(11):1091–1100.