胎内ダピビルイン環または経口PrEPにさらされた乳児の安全性：MTN-042/DELIVERの12ヶ月間の結果

ハイライト

– MTN-042/DELIVERは、妊娠中のHIV陰性女性をダピビルイン膣内リング（DVR）または毎日の経口テノホビルジプロキシルフマレート/エムトリシタビン（TDF/FTC）にランダムに割り付け、乳児を12ヶ月間追跡しました。

– 胎内で曝露した545人の乳児のうち、HIV感染や製品に関連する乳児の有害事象は見られませんでした。

– 重大な有害事象（SAEs）とグレード3以上の事象は、DVR群（17％と24％）で経口PrEP群（10％と20％）よりも数値的に多かったですが、研究者はこれらが製品曝露に関連しているとは報告していません。

背景

妊娠は、多くの高発症地域でHIV感染に対する生物学的および社会的な脆弱性が増加する時期です。妊娠中および授乳中の女性のHIV予防は、母体の健康を保ち、垂直感染リスクを排除します。経口事前暴露予防（PrEP）であるTDF/FTCは、HIV予防の効果が確立されており、観察データでは一般的に妊娠中の安全性が支持されています。ダピビルイン膣内リング（DVR）は、局所的にダピビルインを放出し全身吸収が低い女性用のPrEPオプションですが、胎内曝露と乳児のアウトカムに関する臨床データは限られていました。

研究デザイン

MTN-042/DELIVER（ClinicalTrials.gov NCT03965923）は、マラウィ、南アフリカ、ウガンダ、ジンバブエの4つの研究施設で実施されたランダム化、対照、オープンラベルのフェーズ3b試験（2020年2月7日〜2024年5月13日）。妊娠中、健康でHIV陰性の18〜40歳の女性が3つの妊娠期コホートに登録されました：コホート1は36〜37週、コホート2は30〜35週、コホート3は12〜29週。コホート1と2のランダム化比率は2:1（DVR：経口PrEP）、コホート3は4:1でした。DVRには25 mgのダピビルインが含まれ、経口PrEPの投与量は毎日TDF 300 mgとFTC 200 mgでした。登録された母親から生まれたすべての乳児が主要な乳児分析に含まれ、生後2週未満、6週、6ヶ月、12ヶ月で評価されました。

主要な乳児複合安全性アウトカムには、重大な有害事象（SAEs）とグレード3以上の有害事象が含まれました。二次アウトカムには、出生アウトカム（生存児、死産、早産）、訪問ごとの有害事象の発生時期と頻度、先天異常、12ヶ月間の成長が含まれました。母体と乳児のHIV発症率はフォローアップ期間中を通じて監視されました。

主要な知見

全体で545人の乳児が分析に含まれました：コホート1に147人、コホート2に154人、コホート3に244人。コホート1での胎内で製品に曝露された平均期間は23.3日、コホート2は59.7日、コホート3は113.8日でした。550件の妊娠アウトカムのうち、545件（99%）が生存児でした。

乳児の12ヶ月間の安全性エンドポイント：

• 重大な有害事象は、DVRに曝露された398人の乳児のうち66人（17%）と、経口PrEPに曝露された147人の乳児のうち15人（10%）で発生しました。
• グレード3以上の有害事象は、DVR群の398人の乳児のうち95人（24%）と、経口PrEP群の147人の乳児のうち29人（20%）で発生しました。
• 研究者は、これらの重大な有害事象やグレード3以上の事象が製品曝露に関連しているとは報告していません。
• タイミング：81件の新規発生の重大な有害事象のうち41件（51%）が6週齢までに、11件の先天異常のうち10件（91%）が6ヶ月齢までに診断されました。
• 試験期間中に母体や乳児のHIV感染は見られませんでした。

総じて、これらのデータは、胎内で曝露された乳児においてDVRと経口TDF/FTC PrEPレジメンの両方が一般的に耐容性が高く、1年間の生活で製品関連の危害の兆候が見られなかったことを示しています。

安全性の解釈と文脈分析

最初に見ると、DVR曝露群の乳児における重大な有害事象（17% vs 10%）とグレード3以上の事象（24% vs 20%）の数値的な違いに注意を払う必要があります。試験の研究者は、これらの事象のいずれも製品曝露に関連しているとは報告していないことが重要です。これらの数値的な違いを解釈する際には、以下の文脈要因を考慮する必要があります：

• サンプルサイズとランダム化比率：DVR群には147人より多い398人の乳児が含まれており、2:1と4:1のランダム化比率により、絶対数と割合が影響を受けます。
• 有害事象の原因の多様性：乳児の研究では、感染症（例：敗血症、肺炎）、新生児状態の入院、その他の非薬物関連事象が一般的に重大な有害事象を引き起こします。製品の因果関係を評価する際には、事象の種類の分布が集計数よりも重要です。
• 事象のタイミング：新規発生の重大な有害事象の約半数（81件のうち41件、51%）が新生児期（6週齢まで）に、先天異常の大部分（11件のうち10件、91%）が6ヶ月齢までに診断されたことは、周産期の合併症や先天性診断の予想されるタイミングと一致しており、DVRからの低レベルの全身曝露による遅延効果とは異なる可能性があります。
• 生物学的説明可能性：DVRは、経口投与と比較して低レベルの全身ダピビルイン曝露を提供し、胎盤通過は限定的であると予想されます。一方、TDF/FTCは胎盤をより容易に通過しますが、大規模な観察コホートでは、妊娠中のTDF/FTCの長期経験から、主要な致死性信号は確認されていません。

強み

MTN-042/DELIVERにはいくつかの方法論的な強みがあります。この試験は、妊娠中の女性に対する2つの現実的なPrEPオプションを比較するために無作為化割り付けを使用し、異なる胎児曝露期間を捉えるために複数の妊娠期コホートを含めました。多国間のアフリカの設定は、母体のHIV発症率が高い地域への関連性を高めます。乳児の12ヶ月間の系統的なフォローアップと、母体参加者から生まれたすべての乳児を主要分析に含めることで、選択バイアスが軽減されます。

制限点

重要な制限点がいくつかあります。試験はオープンラベルであり、これは臨床管理の決定や事象の報告に影響を与える可能性があります。不均衡なランダム化比率により、比較対照群が小さくなり、群間比較の統計的精度が制限されます。試験は、まれな先天異常や希少なアウトカムの小さな違いを検出するための力がありません。12ヶ月間のフォローアップは早期の成長と主要な疾患を捉えますが、微妙な薬物効果に関連する長期間の神経発達アウトカムや小児の成長パターンには対応していません。最後に、試験期間はCOVID-19パンデミックと重なり、医療アクセスや入院率に影響を与え、治療効果と区別するのが困難な方法で影響を与える可能性があります。

専門家のコメントと実践への影響

臨床的および公衆衛生的な観点から、重要なメッセージは実践的なものです：このランダム化フェーズ3b試験において、DVRと経口TDF/FTC PrEPの両方が12ヶ月齢までの製品関連の乳児への危害と関連していなかったこと。この知見は既存の母体安全性データを補完し、特にHIV伝播が継続している設定において、妊娠中にこれらの女性がコントロールできるHIV予防オプションを提供することを支持します。

医療従事者は、母体のHIV獲得の利益と残る不確実性について妊娠中の女性に継続的に助言する必要があります。経口TDF/FTCの妊娠中の安全性を支持する大規模な証拠と、DVRからの低レベルの胎児ダピビルイン曝露の生物学的期待に基づいて、これらのデータは不確実性を減少させますが、完全には排除しません。共有意思決定は、患者の好み、順守の考慮、製品オプションへのアクセス、および地元のHIV疫学を組み込むべきです。現在の証拠に基づく追加の製品固有の監視は必要ありませんが、ルーチンの臨床モニタリングは標準的な新生児および小児のプロトコルに従うべきであり、継続的な薬物警戒と長期的な発達フォローアップが望ましいです。

研究の優先課題

残っている知識ギャップは以下の通りです：(1)より大規模なプールデータセットや長期フォローアップにより、まれな先天異常や遅延性の発達効果を検出する；(2)胎児への移行とDVRを使用した妊娠中の乳児の薬物動態を特徴付けるメカニズム研究；(3)12ヶ月を超える予測的な神経発達評価；(4)多様な保健システムでの妊娠中および産後の女性のPrEPモダリティの採用、順守、選択を最適化する実装研究。

結論

MTN-042/DELIVERは、HIV予防のために胎内でダピビルイン膣内リングまたは毎日の経口TDF/FTCに曝露された乳児の12ヶ月間のフォローアップにおいて、製品関連の重大な有害事象なく、HIV感染もなく、一般的に安全であるという堅牢なランダム化エビデンスを提供しています。これらの結果は、HIVリスクが大きい妊娠中の女性に両方のPrEPオプションを提供することのエビデンスを強化し、女性中心の選択肢を抗HIV予防戦略に統合することを支持します。継続的な監視と長期フォローアップは、これらの初期の安心な結果を確認するために重要です。

資金源と試験登録

資金源：米国国立衛生研究所。

ClinicalTrials.gov: NCT03965923。

参考文献

1. Fairlie L, Szydlo DW, Mayo A, et al.; MTN-042 study team. Safety outcomes among infants whose mothers used the dapivirine vaginal ring or oral PrEP during pregnancy (MTN-042/DELIVER): a randomised phase 3b study. Lancet HIV. 2025 Nov;12(11):e763-e773. doi: 10.1016/S2352-3018(25)00261-9. PMID: 41173578.

2. ClinicalTrials.gov. MTN-042: Dapivirine Vaginal Ring and Oral PrEP in Pregnant Women (DELIVER). NCT03965923. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03965923 (accessed 2025).