ハイライト
– 大規模な無作為化試験（ESCUDDO；NCT03180034）で、12～16歳の少女に対する二価および九価HPVワクチンの一回接種と二回接種を比較し、5年間の持続性HPV16/18感染の予防において一回接種が二回接種に非劣性であることが確認されました。
– 一回接種と二回接種の差は小さく、事前に設定された非劣性マージン内に収まりました（二価：-0.13/100人；九価：0.21/100人）。各群での未接種者調査に対するワクチン効果は97%以上でした。
– 安全性問題は見られませんでした。これらの結果は、世界のワクチン供給、公平性、および子宮頸がん予防戦略に大きな影響を与えますが、長期的な疾患および集団レベルの影響についてはさらに研究が必要です。
背景と疾患負担
ヒトパピローマウイルス（HPV）16型および18型は、世界中で大多数の子宮頸がんの原因となっています。予防的なHPVワクチン（二価、四価、九価製剤）は、多回接種スケジュールで投与される場合、ワクチン型感染症および前がん性子宮頸部病変に対して非常に効果的です。しかし、コスト、多回接種スケジュールの実施の困難さ、医療システムの能力不足により、多くの国でのワクチン接種率は最適ではありません。効果を維持しながら単純化されたスケジュールを導入することで、カバー率を向上させ、プログラムコストを削減し、特に低・中所得国（LMICs）におけるHPV関連がんの減少を加速することができます。
試験デザイン
ESCUDDO試験（ClinicalTrials.gov NCT03180034）は、Kreimer et al.（N Engl J Med. 2025）によって報告された無作為化、管理下、複数施設の非劣性試験です。12～16歳の少女が1:1:1:1の割合で、二価または九価HPVワクチンの一回接種または二回接種に無作為に割り付けられました。主要評価項目は、12か月から60か月間に6か月以上持続したHPV16または18型感染の発生でした。事前に設定された非劣性マージンは1.25感染/100参加者（つまり、最大1.25/100の許容絶対差）でした。未接種者を対象とした非無作為化同時調査（n=3005）が実施され、未接種者集団に対するワクチン効果を推定するために使用されました。
主要な知見
登録とフォローアップ：合計20,330人の参加者が4つの試験群に無作為に割り付けられ、最大5年間（60か月）追跡されました。効果比較のための背景発生率を提供するため、未接種者調査には3005人が参加しました。
主要な非劣性解析
一回接種が二回接種に非劣性であることが確認されました。
- 二価ワクチン：差（一回接種 – 二回接種） = -0.13感染/100参加者（95% CI, -0.45 to 0.15）。非劣性のP値 < 0.001。
- 九価ワクチン：差 = 0.21感染/100参加者（95% CI, -0.09 to 0.51）。非劣性のP値 < 0.001。
解釈：推定値はほぼゼロに近く、95%信頼区間は事前に設定された非劣性マージン1.25/100内に完全に含まれています。これは、一回接種が二回接種に対して事前に設定された評価項目で非劣性であることを支持しています。
未接種者調査とのワクチン効果の比較
全4つの試験群（二価一回接種、二価二回接種、九価一回接種、九価二回接種）で、未接種者調査コホートに対するHPV16または18型感染に対するワクチン効果は少なくとも97%でした。この大きな保護力は、持続性感染の予防の臨床的意義を強調しています。
安全性
試験では安全性問題は見られませんでした。一回接種スケジュールに関連する新しいまたは予期せぬ安全性シグナルを示す有害事象の頻度は見られませんでした。
試験の強み
- 大規模なサンプルサイズと無作為化デザインにより、非劣性比較のバイアスが減少し、精度が向上します。
- 高リスク型16/18の持続性感染（5年間測定）という臨床的に意味のある主要評価項目は、子宮頸部前がん病変およびがんへの因果関係の有効な中間アウトカムです。
- 二価と九価製剤の直接比較により、ワクチンプラットフォーム間での一般化可能性が向上します。
- 並行して実施された未接種者調査により、背景発生率に対するワクチン効果を推定することが可能になりました。
制限事項と考慮点
- 評価項目と疾患：主要評価項目は持続性HPV16/18感染（≥6か月）でした。持続性感染は子宮頸部上皮内腫瘍およびがんの必要条件ですが、試験ではCIN2+やがんなどの臨床的疾患の評価項目は報告されていません。単回接種の完全な臨床的影響を評価するには、より長いフォローアップが必要です。
- 保護期間：フォローアップは5年間でした。長期的なフォローアップは、保護の持続性と観察窓外での減衰の有無を確認するために重要です。
- 年齢と性別の一般化可能性：試験は12～16歳の少女を対象としていました。年長の思春期、若年成人、男性への外挿には注意が必要です。免疫応答と疫学は他の集団では異なる可能性があります。
- HPV型のカバー範囲：九価ワクチンは16/18以外の発がん性HPV型もカバーしています。この試験の主要評価項目は16/18に焦点を当てていたため、非16/18型の効果は別途検討する必要があります。
- 実装の文脈：効果比較は非無作為化未接種者調査に依存していました。グループ間の行動や曝露の違いは、絶対的な効果評価に影響を与える可能性がありますが、無作為化比較は一回接種と二回接種の比較を内部的に検証します。
生物学的妥当性と補完的証拠
以前の研究からの免疫学的データは、単回接種のHPVワクチンが思春期および若年成人において強力な抗体反応と免疫記憶を誘導することを示しています。早期のワクチン試験やプログラムデータの観察分析は、単回接種後の持続的な抗体レベルと感染率の低下を示唆しており、無作為化評価を促進しました。ESCUDDO試験は、単回接種が数年にわたる持続性ワクチン型感染の予防に有効であるという最も確実な無作為化証拠を提供しています。
臨床的および公衆衛生的影響
一回接種のHPVスケジュールが検証されたことの政策およびプログラム上の影響は、特に子宮頸がんの負担が最も高く、ワクチンアクセスがコストと配布の制約により制限されている低・中所得国（LMICs）にとって重大です。潜在的な利点には以下の通りです：
- カバー率の向上：2回目の診療所訪問を不要にすることで、完了率が大幅に向上します。
- コスト削減：一回接種スケジュールは、ワクチンの購入と配布における1人あたりのコストを削減し、年齢層の拡大や男子の包含に向けた資源の再配分が可能になります。
- 物流の簡素化：冷蔵チェーンの需要が低減し、管理負担が軽減され、既存の学校ベースまたは単一接触キャンペーンへの統合が容易になります。
- 公平性の向上：リソースが限られている地域での迅速なスケールアップは、子宮頸がん予防の不平等を縮小することができます。
ただし、ポリシー立案者は、5年を超える持続性、疾患の評価項目、その他の集団への適用性に関する残る不確実性を考慮する必要があります。可能な限り、全国免疫技術諮問グループは、感染、前がん性病変、プログラム評価の堅固な監視と共に段階的な実施を検討するべきです。
専門家のコメントとガイドラインの文脈
主要なワクチン科学者と公衆衛生当局は、単回接種レジメンに関する累積的証拠を密接に追ってきました。ESCUDDO試験は、ガイドラインの更新に情報を提供する高品質な無作為化証拠を提供しています。世界的な推奨事項の変更は、無作為化試験データ、免疫学的研究、実施可能性、費用対効果分析、公平性の考慮事項を総合的に評価します。これらの見解を政策に反映させるためには、国家プログラム、WHO、非政府機関間の継続的な対話が必要です。
研究ギャップと次なるステップ
- 長期フォローアップ：10～15年間の監視を延長し、保護の持続性とCIN2+、がん発症率の影響を確認します。
- 広範な人口：年長の思春期、若年成人、男性を対象とした試験や観察研究を実施し、一般化可能性を明確にします。
- 非16/18の評価項目：特に九価製剤において、他の発がん性HPV型に対する保護を評価します。
- プログラム研究：カバー率、遵守、費用対効果、保健システムの影響を評価する現実世界の実装研究。
- 免疫学的相関因子：多様な人口におけるライセンスと政策決定を支援する強固な相関因子の特定。
結論
ESCUDDO無作為化試験は、12～16歳の少女において、二価または九価HPVワクチンの一回接種が5年間の持続性HPV16/18感染の予防において二回接種に非劣性であることを示しました。未接種者に対するワクチン効果は試験群で97%以上であり、安全性問題は見られませんでした。これらの知見は、特に物流や財政的な障壁が接種率を制限している地域において、HPVワクチン接種スケジュールを見直し、アクセスを拡大し、子宮頸がんの減少を加速するためのエビデンスに基づく機会を創出します。実装は、長期フォローアップ、疾患アウトカムデータ、地元のプログラム要件に基づいて慎重に進められるべきです。
資金提供とClinicalTrials.gov
資金提供：国立がん研究所など（原著出版物で完全なリストをご覧ください）。ClinicalTrials.gov: NCT03180034 (ESCUDDO)。
参考文献
1. Kreimer AR, Porras C, Liu D, Hildesheim A, Carvajal LJ, Ocampo R, Romero B, Gail MH, Cortes B, Sierra MS, Coronado K, Sampson J, Coto C, Dagnall CL, Mora D, Kemp TJ, Zuniga M, Pinto LA, Barrientos G, Schussler J, Estrada Y, Montero C, Avila C, Ruggieri D, Cyr JT, Chanock S, Lowy DR, Schiller JT, Herrero R. Noninferiority of One HPV Vaccine Dose to Two Doses. N Engl J Med. 2025 Dec 3. doi: 10.1056/NEJMoa2506765. Epub ahead of print. PMID: 41337735.
2. World Health Organization. Human papillomavirus (HPV) vaccines: WHO position paper. Weekly Epidemiological Record. 2017;92(19):241–268. (Position papers and technical guidance available at www.who.int)
注：試験方法、二次解析、補足データの詳細については、原著のNEJM出版物とclinicaltrials.govレジストリをご参照ください。