ハイライト
- 単独エストロゲンは、プラシーボや組み合わせ療法と比較して、子宮内膜過形成のリスクを大幅に増加させます。
- 連続組み合わせエストロゲン-プロゲストゲンは、1年以内に過形成に対する保護効果があることが示されています。
- 順次組み合わせ療法は、プラシーボと比較して短期間での過形成リスクを増加させる可能性があります。
- 子宮内膜がんへの影響については、稀な事象と限られた検出力のため、結論が得られていません。
背景
閉経は、循環中のエストロゲンが大幅に減少することを特徴とし、頻繁に血管運動症状、尿生殖器萎縮、骨密度低下を引き起こします。ホルモン療法（HT）は、症状制御の最も効果的な介入手段であり、しかし、副作用（子宮内膜過形成や子宮内膜がんを含む）に対する懸念により、治療法の選択に精度が求められます。この更新されたコクランレビュー（1999年に最初に公開され、2012年に最後に更新）では、閉経後女性におけるさまざまなHTプロトコルの子宮内膜安全性に関する証拠を再評価しています。
研究デザイン
システマティックレビューには、2024年7月22日までに複数の書誌データベースと臨床試験レジストリから特定された無作為化比較試験（RCTs）が含まれています。対象者は、単独エストロゲン、連続組み合わせエストロゲン-プロゲストゲン、または順次組み合わせエストロゲン-プロゲストゲンを1年以上服用した閉経後女性で、プラシーボまたは相互比較が行われました。主要なアウトカムは、1年およびそれ以降の組織学的に確認された子宮内膜過形成と子宮内膜がんであり、追加のアウトカムには、順守性、さらなる介入の必要性、副作用による中止が含まれます。バイアスのリスクはCochrane RoB 1ツールで評価され、結果はGRADEメソドロジーを使用してグレード付けされました。
主要な知見
単独エストロゲン vs プラシーボ
6つのRCT（n = 2,493）では、単独エストロゲンはおそらく1年目の子宮内膜過形成の発生率を5/1000から22〜43/1000の女性に増加させる可能性があることが示されました（OR 5.86, 95% CI 4.09–8.40, 中程度の確実性）。1年後、9つのRCT（n = 2,539）では、プラシーボに対して40〜68/1000の女性にリスクが上昇することが示されました（OR 8.97, 95% CI 6.78–11.87, 中程度の確実性）。
連続組み合わせ療法 vs プラシーボ
4つのRCT（n = 3,893）では、1年目には差がほとんどないか全くないことが示されました（0〜16/1000 vs 5/1000；OR 0.51, 95% CI 0.08–3.38, 低確実性）。長期的な影響については、データが少ないため不確実です（非常に低い確実性）。
順次組み合わせ療法 vs プラシーボ
4つのRCT（n = 1,030）では、順次療法が1年目の過形成リスクを若干上昇させる可能性があることが示されました（6〜27/1000 vs 2/1000；OR 5.53, 95% CI 2.60–11.76, 低確実性）。1年後、データは最小の差を示唆しています（低確実性）。
単独エストロゲン vs 連続組み合わせ療法
11つのRCT（n = 7,856）では、単独エストロゲンが連続組み合わせ療法と比較して1年目の過形成リスクを大幅に増加させることが示されました（46〜75/1000 vs 3/1000；OR 21.90, 95% CI 16.76–28.62, 中程度の確実性）。長期的な結果はこれらの知見と一致しています。
単独エストロゲン vs 順次組み合わせ療法
5つのRCT（n = 2,354）では、単独エストロゲンが1年目に過形成リスクを増加させる可能性があることが示されました（156〜301/1000 vs 16/1000；OR 17.19, 95% CI 11.27–26.22, 低確実性）、1年後の一貫性も注目されます。
連続 vs 順次組み合わせ療法
証拠は不確実で、事象が少なすぎて確固たる結論を支持することはできません。
用量比較
組み合わせ療法内の適度な量と少量のプロゲストゲンの異なる影響については、確固たる証拠が不足しており、低または非常に低い確実性の結果と十分な事象がなく、臨床実践を明確にガイドするのに十分ではありません。
子宮内膜がんのアウトカム
含まれる試験全体で、子宮内膜がんの事象は稀でした。がんリスクの変動を定性的に結論付けるための証拠基盤は、検出力が不足しています。
専門家のコメント
更新された統合では、エストロゲンと組み合わせて使用されるプロゲストゲンの保護作用に特に重点が置かれています。連続組み合わせ療法は、過形成の最小化に最も有利であり、子宮を保持している女性の現在のガイドライン推奨に適合しています。一方、単独エストロゲン（短期間または長期間）は、増殖性の子宮内膜変化のリスクが大幅に高いため、特殊な適応症以外での使用は不適切であることが強調されています。
順次組み合わせ療法の小幅なリスク上昇は、その治療設計に内在する単独エストロゲン暴露期間を反映している可能性があります。プロゲストゲンの用量比較は、臨床的に重要な側面ですが、証拠が不十分であるため、対象とした研究が必要です。
結論
閉経後ホルモン療法における子宮内膜の安全性について、連続組み合わせエストロゲン-プロゲストゲン療法は、単独エストロゲンやプラシーボと比較して、過形成に対する優れた短期間の保護を提供します。順次組み合わせ療法は短期間のリスクを高める可能性がありますが、単独エストロゲンよりも危険性を軽減することができます。現在の証拠では、長期的ながんリスクの違いを解明することはできません。臨床的な決定は、症状制御の利点と子宮内膜の安全性を秤にかけ、治療法の構成、期間、プロゲストゲンの用量を慎重に考慮する必要があります。
資金提供と登録
このレビューは特別な資金提供を受けませんでした。1999年に元のDOI 10.1002/14651858.CD000402で登録され、その後の更新には2024年7月までの検索截止が含まれています。
参考文献
Kim D, Jordan V, Casciola F, Ferguson M, Humphries A, Bofill Rodriguez M, Wise MR. Hormone therapy in postmenopausal women and risk of endometrial hyperplasia or endometrial cancer. Cochrane Database Syst Rev. 2025 Oct 23;10(10):CD000402. doi: 10.1002/14651858.CD000402.pub5. PMID: 41128095; PMCID: PMC12548017.