代謝とスプライシングをつなぐ新機軸：HNRNPKラクトイル化が心筋虚血再灌流の炎症・障害を駆動する

注目ポイント

• 心筋虚血再灌流（myocardial ischemia/reperfusion, I/R）により、タンパク質のラクトイル化が著明に増加し、とくにRNA結合タンパク質HNRNPKのリジン405で顕著であった。
• HNRNPKのラクトイル化はJagged2前駆体mRNAのスプライシングを変化させ、Notch-NF-κBシグナルを過剰活性化するJag2-Lアイソフォームの産生を促進した。
• この異常スプライシングにより、心筋の炎症反応が増幅し、虚血障害後の梗塞サイズが増大した。
• HNRNPKとJag2の相互作用を薬理学的に阻害する、あるいはラクトイル化を遺伝学的に遮断することで、虚血再灌流障害に対する保護効果が得られ、治療標的としての可能性が示された。

背景

心筋虚血再灌流（I/R）障害は臨床上よくみられる課題であり、とくに急性心筋梗塞の治療や人工心肺を伴う心臓手術において重要である。再灌流は血流再開に不可欠である一方、複雑な代謝・炎症・分子経路を介して逆説的に心筋障害を増悪させる。代謝再プログラミングに伴う乳酸蓄積は虚血心筋の特徴の一つであるが、この代謝状態がどのように炎症関連遺伝子発現の変化へとつながるのかは、これまで明らかではなかった。代謝ストレスと不適応的炎症を結び付ける機序の解明は、心筋障害を軽減する新たな治療標的の同定につながる可能性がある。

研究デザインと方法

本研究では、人工心肺下手術を受ける患者のヒト心房組織検体とマウス心筋I/Rモデルを組み合わせ、タンパク質ラクトイル化の動態を解析した。ラクトイル化特異的濃縮を用いたプロテオミクス解析により標的タンパク質を同定し、heterogeneous nuclear ribonucleoprotein K（HNRNPK）に着目した。クロスリンク免疫沈降後定量PCR（CLIP-qPCR）により、ラクトイル化HNRNPKのRNA標的を同定した。機序の検証には、ラクトイル化欠損HNRNPK-K405R変異体を作製する部位特異的変異導入、Jagged2各アイソフォームの特異的過剰発現、ならびにHNRNPK-Jag2スプライシング軸を標的とするスプライススイッチング型アンチセンスオリゴヌクレオチド（ASO）を、マウスおよび培養心筋細胞で用いた。

主な結果

再灌流により、ヒトおよびマウスの心筋組織の双方で全体的なタンパク質ラクトイル化が強く増加し、HNRNPKがリジン405（K405la）でラクトイル化される重要なタンパク質であることが示された。この修飾により、HNRNPKのJag2前駆体mRNAへの結合親和性が高まり、エクソン10の包含が促進され、短いアイソフォーム（Jag2-S）よりも長いアイソフォーム（Jag2-L）へとスプライシングが偏位した。

機能解析では、Jag2-LはNotch1受容体への結合親和性が有意に高く、Notch-NF-κB炎症シグナル経路の過剰活性化を引き起こすことが示された。この連鎖により、虚血再灌流障害後の炎症反応が増幅し、梗塞サイズも増大した。

ラクトイル化欠損HNRNPK-K405Rを発現する遺伝子改変マウスでは、心筋I/R障害に対する明確な保護効果が認められ、梗塞サイズの縮小と炎症マーカーの低下が示された。

治療面では、HNRNPKとJag2前駆体mRNAの相互作用を阻害するスプライススイッチング型アンチセンスオリゴヌクレオチド（Jag2-i9）の投与により、Jag2-Lアイソフォーム量が減少し、Notch-NF-κBシグナルの活性化が抑制され、I/Rモデルにおける心機能が保持された。

専門的コメント

本研究は、心筋I/R障害における新たな代謝—スプライシング制御軸を提示し、近年明らかになった乳酸代謝由来の翻訳後修飾であるラクトイル化が、RNAスプライシングを介して代謝ストレスと炎症性遺伝子制御を結び付ける主要因子であることを示している。

これらの知見は、虚血に伴う分子リモデリングの理解を、従来のエピジェネティック制御や転写制御の枠組みを超えて拡張するものであり、代替スプライシングを調節するRNA結合タンパク質修飾の重要性を強調している。K405におけるHNRNPKラクトイル化を分子センサーとして同定したことは、代謝産物の蓄積がRNAプロセシングに直接影響し、炎症環境を調節するという病態仮説をより精緻化するものである。

一方で、下流エフェクターとしてJagged2とNotchシグナルに焦点を当てている点には限界があり、他のラクトイル化標的や経路も病態形成に寄与している可能性がある。トランスレーショナルな可能性は高いが、スプライシングを標的とするアンチセンス療法の臨床応用には、十分な検証、用量最適化、安全性評価が必要である。

結論

HNRNPKのラクトイル化は、心筋虚血再灌流において代謝シグナルとRNAスプライシングを統合する重要な結節点として機能する。病的なJag2-Lアイソフォームの発現促進と、Notchを介した過剰な炎症反応を介して、この機序は心筋障害を増悪させる。スプライススイッチング型アンチセンスオリゴヌクレオチド、またはラクトイル化阻害によってこの代謝—スプライシング軸を標的化することは、虚血性心疾患における炎症を抑制し臨床転帰を改善するための、精密かつ革新的な治療戦略となり得る。

資金提供および臨床試験登録

本研究は Chinese Clinical Trial Registry（ChiCTR）に、識別子 ChiCTR2400091959 として登録された。

参考文献

1. Chen S, Shen S, Su W, et al. HNRNPK Lactylation Amplifies Inflammation and Exacerbates Myocardial Ischemia/Reperfusion Injury by Regulating Jag2 Splicing. Circulation. 2026 Sep 8; PMID: 42708184.
2. Zhang D, Tang Z, Huang H, et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 2019;574(7779):575-580.
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