背景
閉経は、女性の自然な生物学的マイルストーンであり、しばしば卵巣ホルモン、特にエストロゲンの減少を示します。これらのホルモンは認知機能と神経可塑性において重要な役割を果たします。情景記憶、予見記憶、実行機能などの認知ドメインは年齢とともに低下傾向にありますが、これらの低下は閉経の時期やホルモン療法によって異なる影響を受ける可能性があります。閉経期ホルモン療法（MHT）は通常、エストラジオール（E2）などのエストロゲンを含み、閉経症状を和らげるために使用されますが、その認知効果については議論が続いています。この不確実性は、ホルモン製剤の違いと投与経路によるエストロゲン受容体（ER）の脳領域での活性化の違いから部分的に生じています。閉経の年齢と異なる形式のエストラジオールベースのMHTが認知ドメインにどのように影響を与えるかを理解することは、高齢女性の個別化された治療戦略を策定するために重要です。
研究デザイン
この横断観察研究では、カナダ長期老化研究（CLSA）に登録されている7,251人の認知機能が正常な閉経後女性（平均年齢60.5歳）の基線データを分析しました。参加者は閉経の年齢と現在のエストラジオールベースのMHTの使用により層別化され、投与経路に基づいて分類されました：経口または経皮（ジェルや膣内製剤を含む）。認知機能は、情景記憶、予見記憶、実行機能を測定する検証済みの神経心理学テストから導き出された複合スコアで評価されました。線形回帰モデルは、年齢、教育、血管リスクを調整して、閉経の年齢、MHTの投与経路、認知結果との関連を評価しました。APOE e4遺伝子型と産児数（子供の数）の潜在的な調節効果も検討されました。
主要な知見
早期閉経の年齢は、情景記憶、予見記憶、実行機能を含むすべての認知ドメインでのパフォーマンスの低下と有意に関連していました（すべてp < 0.001）。特に、早期閉経と実行機能との間の有害な関連は、APOE e4アリールを持つ女性や4人以上の子供を持つ女性でより顕著でした。これは、遺伝的および生殖歴が認知の脆弱性を悪化させる可能性があることを示唆しています。
MHTに関しては、エストラジオールの投与経路が記憶ドメインに異なり影響を及ぼしていました。経皮エストラジオールの使用は、ホルモン療法なしの場合と比較して、より高い情景記憶スコアと有意に関連していました（p = 0.007, Cohen's d = 0.30）、過去の出来事を想起する能力の向上を示唆しています。この効果は、経口エストロゲンで見られる肝臓の第一通過代謝を回避することから生じ、より安定した血漿エストラジオールレベルと脳への取り込みの可能性が高まるためと考えられます。
一方、経口エストラジオールユーザーは、非ユーザーと比較して、未来のタスクを覚えておくことに関連する予見記憶が優れていました（p = 0.015, Cohen's d = 0.28）。経口投与の低系統量や薬理学的特性が、予見記憶に関連する神経回路に選択的に影響を与える可能性があります。いずれの投与経路も実行機能のパフォーマンスに有意な影響を示しませんでした。
重要的是，APOE e4携带状态或子女数量并未改变雌二醇疗法途径对认知的影响。排除了子宫切除术、孕激素使用或脑外伤的女性的敏感性分析结果没有改变，强调了研究的稳健性。
专家评论
这些发现阐明了闭经时间、雌二醇治疗类型与认知领域的复杂相互作用。它们通过展示基于投药途径的雌二醇在特定认知领域的好处，解决了先前文献中的不一致。鉴于绝经后前额叶皮层区域的雌激素受体密度增加以及情景记忆中海马体的一致参与，经皮雌二醇在情景记忆方面的优越性符合神经生物学预期。同时，经口雌二醇与预见记忆的关联表明了不同的途径和激素敏感性。
该研究的优势包括一个大型且特征良好的队列，以及对教育和血管风险等混杂因素的调整，提高了有效性。然而，局限性包括其横断面设计无法推断因果关系，白人、高收入个体的主导地位限制了普遍性，以及缺乏详细的激素治疗剂量和持续时间数据。此外，自我报告的闭经年龄和激素使用可能引入回忆偏差。
未来的纵向和随机对照试验是必要的，以澄清因果关系并优化针对认知终点的MHT方案。
结论
该研究表明，基于雌二醇的MHT的认知效应因投药途径和记忆领域而异——经皮雌二醇主要有利于情景记忆，而经口雌二醇则增强预见记忆，两者均未显著影响执行功能。早期闭经与认知障碍有关，尤其是在遗传和生殖易感女性中。这些见解支持针对特定认知结果的个性化方法，以促进老年女性的大脑健康。
参考文献
Puri TA, Gravelsins LL, Alexander MW, McGovern AJ, Guterman PD, Rabin JS, Murphy KJ, Galea LAM. Association Between Menopause Age and Estradiol-Based Hormone Therapy With Cognitive Performance in Cognitively Normal Women in the CLSA. Neurology. 2025 Sep 23;105(6):e213995. doi: 10.1212/WNL.0000000000213995. Epub 2025 Aug 27. PMID: 40865026; PMCID: PMC12380479.