ハイライト
- 大規模多施設のBiB試験では、極めて未熟児に対して早期気管内ブデソニドと界面活性剤の組み合わせが、単独の界面活性剤と比較された。
- この介入は、生後36週での生理学的気管支肺発達不全（BPD）や死亡の発症率を減少させなかった。
- 生存者間で、死亡率やBPDの差は見られなかった。
- ブデソニドと界面活性剤の組み合わせを受けた群では、単独の界面活性剤群と比較して高血糖の発症率が高いことが観察された。
研究背景
気管支肺発達不全（BPD）は、特に28週以前に生まれたり、体重が1000グラム未満の極めて未熟児において、新生児ケアにおける重大な課題です。発達遅延や慢性肺炎症を特徴とするBPDは、長期的な呼吸器支援の必要性を引き起こし、肺機能障害や神経発達障害などの長期的な合併症リスクを伴います。新生児集中治療の進歩にもかかわらず、BPDの発症率は依然として高く、死亡率も高いです。
全身性ステロイドは肺炎症を制御するために使用されてきましたが、副作用のため初期からの広範な使用は避けられています。ブデソニドなどの気管内投与ステロイドと界面活性剤の混合は、全身への曝露を少なくする可能性のある標的療法を提供します。小規模の無作為化試験では、ブデソニドと界面活性剤の組み合わせがBPDや死亡の複合アウトカムを減少させる可能性があることが示唆されていましたが、これらの研究はサンプルサイズや異質性に制限されていました。
研究デザイン
Budesonide in Babies (BiB)試験は、2021年4月から2024年6月まで、米国新生児研究ネットワークの17施設で実施された厳密に設計された二重盲検無作為化臨床試験でした。対象児は、22～28週の胎児期または出生体重401～1000グラムの極めて未熟児で、最初の界面活性剤投与の決定後に登録されました。既に界面活性剤を受けている児は除外されました。
参加者は1:1で、ブデソニド（0.25 mg/kg）をポラクタンタアルファ界面活性剤と混ぜて1～2回投与する群と、単独の界面活性剤群に無作為に割り付けられました。投与は出生後50時間以内に気管内チューブを介して行われました。主要なアウトカムは、生後36週での生理学的BPDや死亡の複合アウトカムでした。安全性パラメータなど、いくつかの二次および探索的アウトカムが事前に規定されていました。
主要な知見
試験は計画された1160人の登録の55.3%に相当する641人の児を登録した後、中間解析での非効力により早期終了しました。平均出生体重は810グラム（標準偏差256 g）、平均胎児期は25.9週（標準偏差1.9週）でした。
BPDや死亡の発症率は、ブデソニドと界面活性剤の組み合わせ群（68.5%）と単独の界面活性剤群（67.9%）でほぼ同一であり、調整後の相対リスク（RR）は1.00（95%信頼区間[CI]、0.90–1.11）でした。死亡率には有意な差は見られませんでした（15.3% 対 13.2%；調整後のRR、1.13 [95% CI、0.78–1.64]）。生後36週まで生存した児において、BPDの有病率も同様でした（62.9% 対 63.0%；調整後のRR、0.99 [95% CI、0.87–1.12]）。
安全性に関しては、ブデソニドと界面活性剤の組み合わせを受けた児で、単独の界面活性剤群と比較して高血糖の発症率が高いことが注目されました（66.7% 対 49.8%）、調整後のRRは1.33（95% CI、1.17–1.51）でした。他の安全性アウトカムは詳細に記述されていませんが、解釈には重要です。
専門家コメント
BiB試験は、極めて未熟児の生理学的BPDや死亡を軽減するための早期気管内ブデソニドと界面活性剤の組み合わせ投与に利点がないことを示す高品質な証拠を提供しています。これは、以前の小規模な研究で潜在的な利点が示唆されていたこととは対照的です。強固なサンプルサイズと多施設デザインは、これらの結果の妥当性と汎用性を強化しています。
効果の欠如は、BPDの複雑な病態生理に起因する可能性があり、炎症制御だけでは不十分であるか、異なるタイミング、用量、患者選択が必要である可能性があります。さらに、高血糖リスクの増加は、全身性ステロイドの影響を示しており、リスクと利益を慎重に評価する必要性を強調しています。
考慮すべき制限には、早期終了によるサンプルサイズと統計的検出力の低下、およびテストされた単一の投与スケジュールがあります。今後の研究では、代替ステロイド剤、投与スケジュール、または併用療法を探索するかもしれません。
結論
結論として、BiB無作為化臨床試験は、極めて未熟児の気管支肺発達不全や死亡の発症率を生後36週までに軽減するための早期気管内ブデソニドと界面活性剤の混合投与が効果的でないことを明確に示しています。以前の小規模な研究では有望な結果が示唆されていましたが、より大きく、方法論的に厳密なこの試験は、この方法の日常的な臨床使用を支持しません。
医師は、包括的な呼吸管理戦略に焦点を当て、BPD予防と治療アプローチのさらなる洗練を期待する必要があります。高血糖などの安全性の懸念も、脆弱な未熟児集団でステロイド療法が検討される際の注意が必要です。
参考文献
Ambalavanan N, Carlo WA, Nowak KJ, Wiener LE, Cosby SS, Bhatt AJ, Watterberg KL, Poindexter BB, Keszler M, D’Angio CT, Brion LP, Narendran V, Rau CA, Cotten CM, Laughon MM, Das A, Rysavy MA, Hibbs AM, Fuller J, Puopolo KM, Katheria A, Patel RM, Bermick JR, Laptook AR, Prelipcean I, Wyckoff MH, Moore R, Merhar SL, Ohls RK, Yoder BA, Perez M, Ghavam S, Meyer LR, Chock VY, DeMauro SB, Jackson WM, Handa D, Walsh MC; National Institute of Child Health and Human Development Neonatal Research Network. Early Intratracheal Budesonide to Reduce Bronchopulmonary Dysplasia in Extremely Preterm Infants: The Budesonide in Babies (BiB) Randomized Clinical Trial. JAMA. 2025 Sep 30:e2516450. doi: 10.1001/jama.2025.16450. Epub ahead of print. PMID: 41026481; PMCID: PMC12486137.
ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04545866.