はじめに
凍結解凍胚移植（FET）の管理は、過去10年間で大きなパラダイムシフトを遂げました。医師たちは、ホルモン補充療法（HRT）に依存する治療サイクルから、黄体（CL）を保つプロトコルへと移行しています。HRT-FETにおけるCLの欠如は、妊娠高血圧症候群などの産科合併症のリスク増加と関連しています。しかし、自然周期（NC）は、臨床スケジューリングや着床窓（WOI）のタイミングに関する論理的な課題を呈します。
最近の多施設前向きコホート研究（Eggersmannら、2025年）では、中間的なアプローチとして「プログラム排卵性FET」（PO-FET）プロトコルが探られています。このアプローチでは、後期卵胞期に経口デキサトロン（DYD）を投与することで、胚移植のタイミングを調整しながら、内因性排卵とCL形成を許容します。本研究では、移植日のこれらのステロイドの血清レベルが最終的な臨床目標である出生にどのように影響するかを調査しています。
ハイライト
1. 高い排卵成功率
PO-FETプロトコルは、1日に30 mgの経口デキサトロンを投与することで、胚移植日に血清プロゲステロンレベルが1.5 ng/mlを超えることから、98.1%のケースで内因性排卵と互換性があることが示されました。
2. 成功のためのホルモン閾値なし
胚移植日のデキサトロン（DYD）、その主要な代謝物20α-ジヒドロデキサトロン（DHD）、プロゲステロン（P）、エストラジオール（E2）の血清レベルは、個別に分析しても相互作用を含めて分析しても、出生率との一貫した関連性が見られませんでした。
3. 簡素化されたモニタリング
結果は、デキサトロンで補完された排卵周期では、移植日の血清性ステロイドレベルの集中的なモニタリングが臨床上不要であることを示唆しています。これにより、患者の旅程が簡素化され、医療費が削減されます。
背景：黄体期支援の進化
FETの標準的なHRTレジメンは、完全に外来性のエストロゲンとプロゲステロンに依存しています。スケジューリングには効果的ですが、2つの主な理由から検討されています。第一に、個人差による吸収の不足や膣内投与の問題により、十分なプロゲステロン曝露が得られないリスクがあります。第二に、黄体の人工的な欠如は、プレエクリプシーに対する保護因子であるリラキシンやプロルニンなどの血管活性因子が母児インターフェースから欠けてしまう可能性があります。
デキサトロンは、高い経口生物利用能とプロゲステロン受容体に対する特異性を持つレトロプロゲステロンとして、強力な代替品として登場しました。ミクロ化プロゲステロンとは異なり、DYDは標準的なプロゲステロン免疫アッセイと反応しないため、患者が外来性サポートを受けている間でも内因性プロゲステロン生産（CL由来）を測定できます。「プログラム排卵性」アプローチは、これを活用して予測可能な移植スケジュールを作成し、排卵周期の生理学的利点を維持します。
研究設計と方法論
本研究は、大規模な多施設前向き臨床コホート研究（NCT03507673）の一部として行われました。2021年12月から2023年8月までの間に、自発的な月経周期でFETを受ける559人の通常周期の女性が対象となりました。
患者モニタリングとプロトコル
周期10日目から、参加者は内分泌（E2、LH、P）と超音波検査の定期的なモニタリングを受けました。PO-FETプロトコルの開始基準には、主導卵胞径≥16 mm、子宮内膜厚≥6 mm、E2レベル≥180 pg/mlが含まれていました。これらの基準が満たされると、経口DYD（1回10 mg、1日3回）の投与が始まりました。LHサージが検出されない場合は、臨床的または患者の選好に応じて2日以内で開始時期を調整することが可能で、実質的に「プログラム」された移植が行われました。胚移植は、胚の発育段階（2日目～5日目）に応じて、DYD投与開始後3～6日目に実施されました。
分析手法
本研究の重要な強みは、高効率液相クロマトグラフィー/タンデム質量分析（HPLC/MS/MS）と電気化学発光免疫アッセイ（ECLIA）を使用して、DYDとその活性代謝物DHD、およびPとE2の血清レベルを正確に測定することでした。
主要な知見：ホルモンレベルは重要か？
主な目的は、FET日のホルモンレベルが出生率に影響を与えるかどうかを決定することでした。結果は概ね否定的であり、この文脈では、臨床実践にとって解放的な結論を提供しています。
排卵率とプロゲステロンレベル
本研究では、後期卵胞期にDYDの投与を開始しても排卵が抑制されないことが確認されました。胚移植日に血清プロゲステロンレベルが1.5 ng/mlを超えることから、4日目または5日目の胚を用いたFETの98.1%で成功した排卵が示されました。さらに、これらのうち95.4%がPレベル3.0 ng/ml以上に達しました。興味深いことに、4日目/5日目の胚を用いた周期では、2日目/3日目の胚を用いた周期よりもプロゲステロンレベルが有意に高かったことが示されました。これは、黄体期の進行に伴うものと考えられます。
ホルモンレベルと出生率
研究者は、患者を低（25パーセンタイル以下）と正常高（25パーセンタイル以上）のホルモンレベルに分類しました。どの測定ステロイドについても、出生リスク差（RD）に統計的に有意な違いは見られませんでした。
- DYD: RD -5.3% (P = 0.227)
- DHD: RD -4.0% (P = 0.428)
- プロゲステロン: RD 2.9% (P = 0.597)
- エストラジオール: RD -3.3% (P = 0.487)
ホルモン値の全範囲にわたるロジスティック回帰分析でも、これらの結果が確認されました。妊娠成功が有意に低下する閾値レベルは特定されず、ホルモン間の交互作用（例えば、高DYDが低Pを補う）も見られませんでした。
専門家のコメントと臨床的解釈
HRTサイクルでは、最近の文献で血清プロゲステロンの最小閾値（約9-11 ng/ml）が妊娠率を最適化するために提案されてきました。しかし、PO-FETプロトコルでは、黄体の存在が「安全網」として機能しているようです。
生物学的説明可能性
黄体は、直接局所循環にプロゲステロンを産生し、独自の規制フィードバックループを維持するため、CLが欠如しているサイクルでは、外来性デキサトロンの正確な全身濃度がそれほど重要ではない可能性があります。さらに、DYDはプロゲステロン受容体に対する高い親和性を持つため、内因性生産と組み合わさることで、低濃度のシステム全体でも子宮内膜変化に十分である可能性があります。
考慮すべき限界
著者らは、これは意図治療解析ではなく、実際にFETを実施した場合のみ評価された結果であることを認めています。また、プロトコルは「排卵性」ですが、後期卵胞期にプロゲストゲンを投与すると、自然なLHサージや黄体特性に影響を与える可能性があります。今後の無作為化比較試験（RCT）が必要で、PO-FETを「真の」自然周期FETや管理されたNC-FET（hCGトリガー）と直接比較する必要があります。
結論
「プログラム排卵性FET」プロトコルは、補助生殖技術の重要な改良を代表しています。HRTサイクルのスケジューリングの利便性と自然周期の生理学的および安全性の利点を兼ね備えています。FET日の性ステロイドレベルと出生率の関連性がないことは、排卵が確認されている限り、プロゲステロン投与量の「閾値の不安」から医師が離れられることを示唆しています。この注射不要、低コスト、患者に優しいプロトコルは、凍結胚移植の新たな標準ケアの候補として堅牢です。
資金提供と登録
本試験は、シュレースヴィヒ＝ホルシュタイン大学病院、リューベックキャンパスの機関資源によって支援されました。ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03507673。
参考文献
1. Eggersmann TK, et al. Live birth rates are unrelated to sex-steroid levels on ET day in a dydrogesterone-based ‘programmed-ovulatory FET’ protocol: a multi-centric prospective cohort study. Hum Reprod Open. 2025;2025(4):hoaf058.
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