注目ポイント
– 早期生命ストレス（Early Life Stress, ELS）は、腸管神経系（Enteric Nervous System, ENS）の神経化学変化および交感神経支配の変化を介して、腸管運動を障害し、内臓痛覚過敏を増強する。
– 性ホルモンはELSの影響を修飾し、性腺ホルモン抑制後に症状が改善することから、その関与が示された。
– マウスでの前臨床所見は、母親の精神疾患と腸管・脳相互作用障害（Disorders of Gut-Brain Interaction, DGBI）のリスク上昇を関連づけるヒト小児データによって支持されている。
– 交感神経過活動およびENS変化を標的とすることは、ELS関連消化管機能障害に対する新たな治療戦略となる可能性がある。
研究背景
過敏性腸症候群や機能性消化不良などの腸管・脳相互作用障害（DGBI）は、特に小児期に症状が始まる場合、臨床上大きな負担となる。乳児期または幼児期早期の不適切な体験を含む早期生命ストレス（ELS）は、腸脳相関の発達に影響を及ぼすことが知られているが、ELSが長期的な消化管（GI）運動障害および内臓痛を引き起こす正確な機序は十分に解明されていない。”第2の脳”とも呼ばれる腸管神経系（ENS）は腸管運動と感受性を調節し、交感神経系は消化管の自律神経制御を担う。ELSがこれらの神経経路にどのような影響を与えるかを明らかにすることは、早期の有害事象に起因する持続的な消化管機能障害を予防または軽減する介入法の開発に不可欠である。
研究デザイン
本研究では、ELSを模倣するために母子分離（maternal separation, MS）マウスモデルを用い、出生後早期の一定期間、仔を母親から分離した。対象マウスにおける内臓痛覚過敏、腸管運動、およびENS構成と交感神経支配の変化を評価した。薬理学的介入としては、性腺ホルモン産生を抑制するdegarelixを用い、さらに化学的交感神経切除を行って、消化管機能障害における交感神経の役割を検討した。前臨床研究を補完するため、2つの大規模なヒト小児コホートを解析し、幼少期における母親の精神的健康問題と、その後の小児DGBI診断との関連を検討した。
主な結果
マウスにおける内臓痛覚過敏と運動障害：MSマウスでは、対照群と比較して内臓痛覚が有意に亢進していた。さらに、運動障害は性差を示し、ELS後の腸機能障害に生物学的性別が影響することが示された。
ENS構成の変化：解析により、MS後にENS内のセロトニン作動性神経支配が増強し、特定の神経サブタイプの変化が認められた。セロトニン作動性シグナルは腸管運動と感覚を重要に調節するため、これらの変化が観察された表現型に寄与している可能性が高い。
性腺ホルモンの役割：テストステロンとエストロゲンの産生を抑制するdegarelix投与により、MSマウスでみられた内臓痛覚過敏および運動異常は改善した。この所見は、ELSによって誘発される持続的な腸管変化の媒介に性ホルモンが強く関与していることを示唆する。
交感神経系の過活動：MSにより、腸のENSに対する交感神経支配が増加した。その後の化学的交感神経切除により腸管運動は正常化し、交感神経過活動がELS関連消化管機能障害の原因に関与することが示された。
ヒトでの関連：2つの大規模小児コホートの解析では、母親の精神健康障害と小児DGBIリスク上昇との間に有意な関連が認められた。これらのヒトデータは動物モデルの結果と一致しており、腸脳相関の破綻に対するELSの臨床的意義を裏付けている。
専門家コメント
本研究は、幼少期の心理社会的ストレス要因と、腸および自律神経系における特異的な神経生物学的機序を巧みに関連づけており、発達段階における神経免疫因子とホルモン環境の相互作用を強調している。ホルモン抑制および交感神経切除によって病的所見が可逆的であったことは、末梢神経系の構成要素を標的とする有望な介入戦略を示唆する。ただし、ヒトでの臨床応用には、人間の心理社会的環境の複雑性とDGBIの多因子性を踏まえ、慎重な検討が必要である。
限界としては、確立されたモデルではあるもののヒトのELSの全側面を再現できない可能性がある動物モデルへの依存、および因果関係を確定的には証明できない観察研究としてのヒトコホート解析が挙げられる。それでもなお、前臨床データと臨床データが収束していることは、小児DGBI病態形成における主要な駆動因子としてのELSの生物学的妥当性を強めている。
結論
本包括的研究は、ELSが性ホルモンによって修飾される腸管神経系および交感神経系の明確な変化を通じて、腸管運動と痛覚を持続的に変化させる機序を明らかにした。得られた機序的知見は、早期の有害体験に根ざす慢性消化管機能障害を軽減または予防する標的治療の開発に期待をもたらす。今後は、ELSが小児集団に及ぼす影響を軽減するための広範な心理社会的支援と並行して、ホルモン調節および交感神経制御を治療法として検討する臨床試験に重点を置くべきである。
資金提供および臨床試験
本論文には、資金提供元または臨床試験登録に関する記載はない。詳細な謝辞および開示情報については、原著をご参照いただきたい。
参考文献
1. Najjar SA, et al. Enteric and Sympathetic Nervous System Pathways Mediate Early Life Stress Effects on Gut Motility and Pain: Mechanistic Findings With Human Correlation. Gastroenterology. 2026;171(1):110-125. doi: 10.1053/j.gastro.2025.11.023.
2. Mayer EA, et al. Gut/brain axis and the microbiota. J Clin Invest. 2015;125(3):926-38.
3. O’Mahony SM, et al. Early life stress and the microbiota-gut-brain axis. Trends Neurosci. 2017;40(2):114-127.
4. Gershon MD. The Second Brain: A Groundbreaking New Understanding of Nervous Disorders of the Stomach and Intestine. HarperCollins; 1999.