背景
非筋層浸潤性膀胱がん（NMIBC）は、膀胱壁の筋層にまで広がっていない膀胱がんの一種です。高リスクのNMIBC患者は、経尿道的膀胱腫瘍切除術（TURBT）後、現在の標準的な膀胱内免疫療法であるボツリヌス菌カルメット・ギュエラン株（BCG）療法を受けた後でも、病気の再発や進行に特に脆弱です。
BCGの有効性にもかかわらず、多くの患者は時間とともに再発または病気の進行を経験します。これにより、長期的な予後に改善をもたらす新しい併用療法の研究が促進されました。ダルバリマブは、プログラムされた死因リガンド1（PD-L1）阻害薬であり、免疫チェックポイント阻害薬で、がん細胞に対する体の免疫反応を強化するのに役立ちます。ダルバリマブとBCG療法を組み合わせることで、この高リスクグループにおける腫瘍の再発や進行をよりよく制御できる可能性があります。
目的
POTOMAC（BCG未治療の高リスクNMIBCに対するダルバリマブとBCGの併用療法）第3相試験の主要目標は、新規診断された高リスクNMIBC患者（以前にBCG治療を受けたことがない）において、システム的なダルバリマブをBCG誘導療法および維持療法に追加することで、BCG療法単独と比較して無病生存率が改善するかどうかを決定することでした。
試験設計と方法
これは、18歳以上のBCG未治療の高リスクNMIBC患者を対象とした無作為化、オープンラベルの第3相臨床試験で、TURBTを受けた患者が対象でした。高リスクNMIBCには、原位がんまたは高悪性度の腫瘍を持つ患者が含まれ、これらは再発や進行のリスクが高いことが知られています。
参加者は1:1:1の割合で以下のグループに割り付けられました：
- ダルバリマブとBCG誘導療法および維持療法：患者は4週間に1回13サイクルの静脈内ダルバリマブ投与を受け、さらに6週間に1回のBCG誘導療法と、12週目、24週目、48週目、72週目、96週目に3週間ごとの維持BCG投与を受けました。
- ダルバリマブとBCG誘導療法のみ：患者はダルバリマブとBCG誘導療法を受けましたが、維持BCGは受けませんでした。
- 比較群（BCG誘導療法および維持療法のみ）：患者はBCG誘導療法と維持療法のみを受けました。
主要評価項目は、研究者による評価に基づく無病生存率で、無病生存率は無作為化から最初の膀胱腫瘍の再発または任意の原因による死亡までの時間を定義しました。ダルバリマブとBCG誘導療法および維持療法群と比較群との間で、治療開始時の患者数で解析されました。
この試験はClinicalTrials.gov（NCT03528694）とEudraCT（2017-002979-26）に登録され、解析時までに新しい参加者の募集は終了していました。
結果
2018年6月から2020年10月の間に1,350人の患者がスクリーニングされ、1,018人が適格で無作為化されました：
- ダルバリマブとBCG誘導療法および維持療法群：339人（99%が治療を開始し、53%が計画通りの治療を完了）
- ダルバリマブとBCG誘導療法のみ群：339人（99%が開始し、71%が完了）
- 比較群（BCG誘導療法および維持療法のみ）：340人（99%以上が開始し、54%が完了）
中央値のフォローアップ期間は約60.7ヶ月（範囲51.5–66.5ヶ月）でした。ダルバリマブとBCG誘導療法および維持療法群では67件（20%）の無病生存イベントが、比較群では98件（29%）のイベントがありました。これは、BCG単独と比較して、ダルバリマブとBCGの併用療法で再発または死亡のリスクが統計学的に有意に32%減少したこと（ハザード比[HR] 0.68；95%信頼区間[CI] 0.50–0.93；log-rank p=0.015）を示しています。
安全性分析では、ダルバリマブとBCG誘導療法および維持療法群の21%、ダルバリマブとBCG誘導療法のみ群の15%、BCG単独群の4%で3度または4度の治療関連有害事象が確認されました。重要なことに、治療関連の死亡はなかったため、両療法の既知の安全性プロファイルと一致しており、併用療法の副作用は管理可能です。
解釈と臨床的意義
本研究は、現在の標準的なBCG誘導療法と維持療法にダルバリマブ免疫療法を追加することで、高リスク、BCG未治療のNMIBC患者の無病生存率が有意に改善することを示す強力な証拠を提供しています。この改善は、この患者集団で頻繁に起こる腫瘍の再発と進行のリスクを低減するという観点から、臨床的に重要です。
さらに、併用療法は予期せぬ毒性や許容できない毒性を引き起こさなかったことから、日常的な臨床使用での実現可能性と安全性が支持されます。
全体として、これらの結果は、高リスクNMIBC患者でBCGを以前に受けたことがない場合、ダルバリマブとBCG誘導療法および維持療法の併用を新しい治療基準として考慮することを推奨します。この集団の治療を最適化し、個別化することは、長期間の予後を改善し、膀胱がんの再発や進行の負担を軽減するために重要です。
今後の方向性
今後、免疫療法併用の応答を予測するバイオマーカーの研究、長期フォローアップにおける応答の持続性の評価、BCG単独と比較した生活の質のアウトカムの評価などが行われる可能性があります。また、NMIBCに対する他の新興治療法とダルバリマブのシーケンスや併用の研究も行われるかもしれません。
資金提供と謝辞
この試験はアストラゼネカによって資金提供されました。著者らは、この研究を大規模な国際的な研究者コンソーシアムの製品として宣言しています。このコンソーシアムは、膀胱がん治療の改善に専念しています。
参考文献
De Santis M, Palou Redorta J, Nishiyama H, et al. Durvalumab in combination with BCG for BCG-naive, high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer (POTOMAC): final analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Nov 8;406(10516):2221-2234. doi:10.1016/S0140-6736(25)01897-5.