ハイライト
多キナーゼ阻害薬カボザンチニブとPD-1阻害薬ニボルマブの組み合わせ療法を対象とした第II相試験では、進行性膵外神経内分泌腫瘍（epNETs）患者において、病勢安定率が90%と非常に高い一方で、奏効率は5%と非常に低かった。
シモンの二段階設計の第1段階で予め定められた奏効閾値に達しなかったため、患者の登録は早期に中止された。
中央値無増悪生存期間（PFS）は5.6ヶ月であり、この患者集団において、組み合わせ療法が病勢安定を提供しているものの、腫瘍縮小には有意な効果がないことが示唆された。
翻訳プロテオミクス解析の結果、特定の免疫および血管新生プロファイルが治療持続時間と相関することが示され、今後の研究における潜在的なバイオマーカーへの道を開いた。
背景：epNETsの治療状況
膵外神経内分泌腫瘍（epNETs）は、消化管や肺などさまざまな解剖学的部位から発生する異質な一群の悪性腫瘍である。進行または転移性疾患の患者に対する治療選択肢は、ヒストアミンアナログ、スニチニブやエベロリムスなどの標的療法、ペプチド受容体放射性核種療法（PRRT）に伝統的に焦点が当てられてきた。これらの薬剤は病勢進行を遅らせることが可能であるが、奏効率（ORR）は限定的であり、腫瘍の著しい縮小をもたらす治療に対する重要な未充足のニーズがある。
免疫チェックポイント阻害薬（ICIs）による免疫療法は、多くの固形腫瘍の治療を革命化した。しかし、神経内分泌腫瘍は一般的に「免疫学的に冷たい」と考えられており、腫瘍変異負荷（TMB）が低く、PD-L1の発現が限られている。したがって、単剤でのPD-1またはPD-L1阻害は、ほとんどのNETサブタイプで失望的な結果を示しており、免疫応答を強化するための組み合わせ戦略の探索が必要となっている。
シナジー仮説：カボザンチニブとPD-1阻害
カボザンチニブは、VEGFR、MET、AXLを標的とする強力な多キナーゼ阻害薬である。抗血管新生作用に加えて、カボザンチニブは腫瘍微小環境（TME）を調整することが知られている。前臨床および臨床的証拠によると、カボザンチニブは制御性T細胞（Tregs）や骨髄由来抑制細胞（MDSCs）などの免疫抑制細胞の頻度を低下させ、効果T細胞の浸潤を増加させることが示されている。この免疫調節効果により、カボザンチニブとニボルマブ（PD-1阻害薬）を組み合わせることで、epNETsに見られる免疫抵抗を克服する合理的な根拠が提供される。
試験デザインと方法論
本試験は、進行性、良好分化型epNETs患者におけるカボザンチニブとニボルマブの組み合わせ療法の有効性と安全性を評価するために実施されたオープンラベル、単一群、第II相試験である。試験はシモンの二段階設計を採用し、第1段階では19人の患者が登録された。予め定められた数の奏効が観察されない場合、試験は第2段階に進まない。
介入プロトコル
参加者は、28日サイクルの1日目と15日に静脈内投与でニボルマブ240 mgを受けた。カボザンチニブは、1日に1回40 mgの経口投与が行われた。このカボザンチニブの用量は、免疫療法との併用時に潜在的な蓄積毒性を軽減するために、単剤療法の標準用量（60 mg）よりも若干低いものとなっている。
試験終点
主要評価項目は、RECIST v1.1によって定義される奏効率（ORR）であった。副次評価項目には、免疫関連反応基準（irRECIST）によるORR、無増悪生存期間（PFS）、安全性が含まれていた。探索的目標として、血液および腫瘍組織中の免疫および血管新生プロテオミクスプロファイルと臨床成績との相関を検討した。
結果：臨床有効性と生存データ
第1段階に登録された19人の患者のうち、18人が臨床反応の評価可能であった。人口統計学的および基線特性は、既存の標準療法に曝露された典型的な進行性epNET患者集団を反映していた。
有効性アウトカム
主要評価項目であるORRは達成されなかった。確認された部分奏効（PR）を達成した患者は1人（5.6%）のみであった。ただし、18人の患者のうち16人（90%）が最良の反応として病勢安定（SD）を達成した。1人（5.6%）の患者が初発進行（PD）を経験した。ORRが予め定められた閾値に達しなかったため、試験は中止され、さらなる登録は停止された。
生存データ
中央値無増悪生存期間（PFS）は5.6ヶ月（95% CI、3.5～9.9ヶ月）であった。このPFSは、この設定における他の標的療法と比較して同等であるが、既存の単剤療法オプションに対する重大な突破を代表するものではない。病勢安定率が高いことから、細胞静止効果が示唆されるが、細胞障害または免疫学的除去による腫瘍の縮小は見られなかった。
安全性と耐容性プロファイル
組み合わせ療法の安全性プロファイルは、個々の薬剤の既知の副作用と一般的に一致していたが、いくつかの特記事項があった。試験薬に関連するグレード3の毒性には以下のものが含まれる：
1. 疲労（n=2, 10%）
2. 肝機能障害（n=1, 5%）
3. 腫瘍溶解症候群（n=1, 5%）
腫瘍溶解症候群は、通常ゆっくりと成長する神経内分泌腫瘍では比較的まれであり、この組み合わせに曝露された患者の一部において特定の代謝的脆弱性が示唆される可能性がある。全体として、カボザンチニブ40 mgの用量は管理可能であったが、免疫関連有害事象やVEGF関連毒性の慎重なモニタリングが必要であった。
翻訳的洞察：プロテオミクス相関
免疫および血管新生プロテオミクスプロファイルの探索的解析が実施され、臨床的ベネフィットの潜在的なドライバーを同定することを目指した。研究者らは、治療持続時間と相関するプロテオミクスシグネチャーの傾向を観察した。具体的には、血管再構築と特定の免疫細胞活性化パターンに関連するマーカーが、長期病勢安定を示した患者においてより好ましいことが示された。これらの知見は、組み合わせ療法が急速な腫瘍縮小を誘導しないものの、長期安定化を得る患者サブセットにおいて腫瘍生物学に影響を与える可能性があることを示唆している。
専門家のコメント：組み合わせ療法が不十分だった理由
本試験の結果は、分化良好な神経内分泌腫瘍における免疫療法の利用の持続的な困難を強調している。限られた奏効率が観察された要因には以下が挙げられる：
腫瘍の多様性
膵外NETsは、小腸、肺、原発巣不明などの広範な原発部位を含む。これらの腫瘍の生物学的ドライバーは大きく異なるため、ニボルマブとカボザンチニブの「万能」アプローチでは、各サブタイプの特定の免疫回避メカニズムに対処できない可能性がある。
「免疫学的に冷たい」腫瘍微小環境
カボザンチニブがTMEを調整できる能力にもかかわらず、ほとんどのepNETsでは、既存の免疫浸潤が極めて乏しいために、この調整が不十分であることが示唆される。これらの腫瘍の「冷たい」性質は、現在のチェックポイント阻害剤戦略にとって大きな障壁となっている。
膵臓NETsとの比較
興味深いことに、いくつかの研究では、膵臓NETs（pNETs）が膵外NETs（epNETs）よりも特定の組み合わせに対してやや反応性が高いことが示唆されている。本試験が膵外症例に焦点を当てていることは、神経内分泌腫瘍研究における部位特異的調査の必要性を強調している。
結論と今後の方向性
カボザンチニブとニボルマブの組み合わせ療法は、進行性膵外神経内分泌腫瘍患者において有限の客観的な有効性を示した。病勢安定率が高く、生物学的な影響が示されているものの、主要なORR評価項目に達しなかったことから、この組み合わせが一般的なepNET患者集団の新しい標準治療となる可能性は低い。
今後の研究では、利益を得る患者の小さなサブセットの同定に焦点を当てる必要があり、より洗練されたゲノミクスやプロテオミクススクリーニングを通じて達成できるかもしれない。さらに、ICIsと双方向抗体、CAR-T細胞療法、新型ワクチンなどを組み合わせた代替戦略が、神経内分泌腫瘍微小環境を真に「温める」ことで持続的な臨床効果を達成する必要がある。
参考文献
Perez KJ, Horick N, Baginska J, et al. Phase II trial of cabozantinib in combination with nivolumab for advanced extrapancreatic neuroendocrine tumors (epNET). Clin Cancer Res. 2025 Nov 20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2337.