ハイライト
- HFrEF患者では、循環中の高VCAM-1レベルが心血管イベントの悪化と独立して関連している。
- ICAM-1の全身濃度は心不全の進行や死亡率を予測せず、接着分子の役割が異なることを示唆している。
- ダパグリフロジンはVCAM-1レベルに関わらず、心不全イベントを一貫して減少させ、炎症性バイオマーカーの状態に依存せずに広範な臨床効果がある。
- VCAM-1は慢性心不全における基礎的な炎症および免疫介在性病態生理学を反映しており、バイオマーカーを基にした治療の新たな角度を提供する可能性がある。
背景
慢性心不全、特に左室駆出率低下型心不全（HFrEF）は、治療の進歩にもかかわらず、世界中で主要な死因や障害の原因となっている。炎症と免疫系の活性化は、心不全の病態発生と進行における重要な貢献因子として認識されるようになってきた。血管細胞接着分子-1（VCAM-1）と細胞間接着分子-1（ICAM-1）は、白血球の接着と移行を仲介し、血管炎症の中心的な過程を担っている。
全身的なVCAM-1レベルは以前、疫学的コホートにおいて心不全の発症や心血管イベントと関連していることが示されてきたが、確立されたHFrEFにおける予後価値はあまり明確ではなかった。VCAM-1とICAM-1が心不全の進行と独立して関連しているかどうかを理解することは、メカニズム経路を解明し、リスク層別化を洗練することにつながる。
主要な内容
証拠の時系列的および文脈的な展開
初期の観察研究では、循環中の接着分子の上昇が内皮機能不全と不良な心血管アウトカムと相関することが確立された。活性化した内皮に発現するVCAM-1は、免疫細胞の募集を促進し、心筋炎症とリモデリングに寄与する。その後のコホート研究では、高いVCAM-1血漿レベルが心不全の発症と関連していることが示されたが、心不全サブタイプ別のデータや厳密なアウトカム評価が不足していた。
DAPA-HF試験（2019年）では、ダパグリフロジンがHFrEF患者のアウトカムを改善することが示された。McDowellら（2025年）によって発表されたバイオマーカー副次研究は、基線VCAM-1レベルが心不全の進行と死亡率との相関を示すランダム化比較試験の重要な証拠を提供している。
VCAM-1とICAM-1をHFrEFにおける予後バイオマーカーとして
McDowellらは、DAPA-HFバイオマーカー副次研究から3051人の患者を分析し、世界中から選ばれた多様なHFrEF（NYHA II-IV）患者を対象とした。基線の中央値VCAM-1は997 ng/mLで、高い三分位群は年齢が高く、機能状態が悪く、NT-proBNPとhs-TnTレベルが上昇し、腎機能が低下しており、より進行した病態を反映していた。
既知の予後マーカー（eGFR、NT-proBNP、hs-TnT、hs-CRP）を調整した後、最高のVCAM-1三分位群の患者は、最低の三分位群と比較して、心不全の悪化または心血管死の複合アウトカムのリスクが40%高い（調整HR 1.40、95% CI 1.11-1.77；P = .004）ことが示された。他のアウトカム、特に全原因死亡率でも同様のリスク増加が見られた。一方、ICAM-1レベルはアウトカムと有意な関連を示さなかった。
これらの知見は、VCAM-1がHFrEFの病態生理学における特定の役割を果たし、従来の神経内分泌と心筋損傷マーカーを超えた異なる炎症または免疫経路を反映している可能性があることを強調している。
接着分子レベルに対するダパグリフロジンの効果
重要的是，达格列净在降低主要结局方面的效果在所有VCAM-1三分位数中是一致的（HR范围从0.76到0.82；交互作用P = .93）。这表明SGLT2抑制剂的效果是稳健的，无论基线炎症生物标志物状态如何。
治疗12个月后，未观察到VCAM-1水平的显著变化，这表明达格列净的心脏保护作用可能不是通过直接调节系统性粘附分子浓度，而是通过其他机制实现的。
其他相关研究和荟萃分析
先前关于心力衰竭中炎症生物标志物的荟萃分析一致报告，多种炎症介质与不良结果相关，但粘附分子在随机试验人群中研究较少。DAPA-HF生物标志物副研究填补了这一空白，结合了严格的结局评估和对竞争生物标志物的调整。
在临床前模型中的机制研究表明，内皮VCAM-1表达与心肌纤维化和免疫细胞浸润相关，强化了这些临床生物标志物发现的转化相关性。
专家评论
DAPA-HF生物标志物副研究的全面分析为VCAM-1水平与心力衰竭进展和死亡风险之间的联系提供了有力证据。它强调了HFrEF中一个潜在被忽视的炎症/免疫轴，区别于传统的神经内分泌激活标记。
临床上，VCAM-1可以作为辅助预后生物标志物，用于细化风险分层，尤其是在使用利钠肽单独不能充分表型的晚期心力衰竭患者中。其与ICAM-1缺乏关联突显了粘附分子之间的特异性，邀请进一步的机制探索。
达格列净在任何VCAM-1水平下的一致获益支持其广泛应用，但表明血管粘附相关炎症的调节不是主要的获益机制。这一见解促使进一步研究互补途径，包括SGLT2抑制剂对心肌、肾脏和代谢的直接影响。
局限性包括基线和12个月时粘附分子的单一测量时间点，限制了更长时间随访中的轨迹。生物标志物-结局关联的观察性质排除了因果推断。此外，研究人群主要是男性且具有特定的心力衰竭表型（HFrEF），因此谨慎地推广到其他心力衰竭亚型。
结论
DAPA-HF生物标志物副研究阐明了循环中VCAM-1水平升高与慢性HFrEF不良结局之间的显著关联，独立于常规预后标志物。VCAM-1作为心力衰竭病态生理学和进展中炎症-免疫维度的有意义的生物标志物浮出水面。
达格列净在所有VCAM-1分层中的一致获益证实了其在标准HFrEF治疗中的作用，并表明炎症粘附途径代表了一个平行但不同的治疗目标。未来的研究应调查针对VCAM-1介导途径是否能改善心力衰竭结局，以及将粘附分子谱型整合到个性化护理算法中的潜力。
参考文献
- McDowell K, Welsh P, Docherty KF, et al. Cellular Adhesion Molecules and Adverse Outcomes in Chronic Heart Failure: Findings From the DAPA-HF Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2025;10(8):797-808. doi:10.1001/jamacardio.2025.1592
- McMurray JJV, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. doi:10.1056/NEJMoa1911303
- Verma S, McMurray JJV. SGLT2 inhibitors and mechanisms of cardiovascular benefit: a state-of-the-art review. Diabetologia. 2018;61(10):2108-2117. doi:10.1007/s00125-018-4714-2
- Mann DL. Innate immunity and the failing heart: the cytokine hypothesis revisited. Circ Res. 2015;116(7):1254-1268. doi:10.1161/CIRCRESAHA.116.303584
- Zhang M, An Z, Gao Y, et al. Role of endothelial adhesion molecules in heart failure: a systematic review. Int J Cardiol. 2023;367:173-180. doi:10.1016/j.ijcard.2023.04.047