がん治療の革新：2つの自然細菌の協調作用による完全な腫瘍除去

ハイライト

• AUNは、2つの自然細菌の組み合わせで、マウスおよびヒトのがんモデルにおいて、重度の免疫不全ホストでも完全な腫瘍除去を達成しました。
• この細菌療法は、宿主の免疫細胞に依存せずに、腫瘍内の選択的な血栓形成と壊死を誘導します。
• 腫瘍内細菌の構造変化と著しい微生物叢の変動が、強力で標的性の高い抗腫瘍効果の基盤となっています。
• AUNは、高い生物安全性、最小限の副作用、そして多様ながんタイプへの適用可能性を示しています。

研究の背景と疾患負担

がんは世界中で主要な死因と致死原因であり続けています。免疫チェックポイント阻害薬やCAR-T細胞などの免疫療法ががん治療を変革しましたが、その効果は患者自身の免疫系に大きく依存しています。多くの患者、特に広範囲な化学療法や放射線療法を受けた患者は、免疫抑制状態に置かれ、これらのアプローチから利益を得ることができません。歴史的には、細菌感染が腫瘍退縮を引き起こすことが観察されており、1868年のBuschの報告や19世紀後半のColey毒素にまで遡ります。しかし、安全で効果的な細菌療法の臨床応用は、安全性の懸念や正確な腫瘍標的化の欠如により困難でした。最近、Iwataら（Nat. Biomed. Eng 2025）によって発表された研究では、パラダイムシフトとなるアプローチが紹介されています。これは、宿主の免疫応答に依存せずに腫瘍を除去する微生物コンソーシアム（AUN）です。

研究デザイン

AUN微生物療法は、Proteus mirabilis (A-gyo)とRhodopseudomonas palustris (UN-gyo)という2つの天然存在的な細菌株から構成されています。プレクリニカル実験では、AUNが皮下または全身的に投与され、重度の免疫不全モデル（裸マウス、SCIDマウス、NOD-SCIDマウス）を含むさまざまなマウスモデルで評価されました。腫瘍タイプには、大腸がん（Colon26）、ヒト大腸がん（HT29）、卵巣がん（SKOV3）、膵臓がん（BxPC3）由来の腫瘍が含まれました。主要評価項目は、腫瘍退縮、生存率、安全性（体重、全身毒性）、メカニズムバイオマーカー（組織病理学、サイトカインプロファイル、腫瘍微小環境の変化）でした。

主要な知見

AUN療法は、すべての評価モデルで著しい抗腫瘍活性を達成しました：

– 免疫不全マウス（裸マウス、SCIDマウス、NOD-SCIDマウス）では、AUNが確立された腫瘍の完全な退縮をもたらし、最適な投与スケジュール（初期低用量→高用量）では100％の寛解が観察されました。
– AUNで治療された腫瘍は24時間以内に急速に暗くなり、これは腫瘍内の選択的な血栓形成と血管崩壊に起因していました。これが、凝固因子VII活性の著しい増加と広範なフィブリン沈着の存在によって確認されました。
– 組織学的解析（H&E染色、TUNEL染色、TNF-α染色）では、大量の腫瘍細胞アポトーシス、破片化、そして機能的な免疫細胞がないにもかかわらず、強力な局所炎症反応が観察されました。
– メカニズム的には、A-gyoが短い遊泳細胞（約2.5 μm）から長さ20～50 μmの長い遊泳細胞に変化し、腫瘍代謝物（フマル酸、乳酸、O-リンゴ酢酸、スフェルミジン）の存在下でのみ深部への浸潤が可能になりました。これは正常細胞の存在下では起こらなかったため、強い腫瘍選択性が示されました。
– 腫瘍微小環境内の腫瘍内細菌比率は、初期の3:97（A-gyo:UN-gyo）から99:1に劇的に変化し、抑制された溶血活性と抗癌活性の再活性化の重要な要因となりました。
– UN-gyoは調節因子として働き、A-gyoの病原性を抑制しながら腫瘍特異的細胞障害性を向上させました。AUNコンソーシアムは、ヒト血液での溶血やプロコアグラント因子の放出を引き起こさなかったため、その安全性が強調されました。
– AUNは、細胞外鉄取得に関与する遺伝子の発現を上調節しました。腫瘍は成長と転移のために鉄に強く依存しているため、この鉄欠乏が観察された腫瘍抑制に寄与していると考えられます。
– 高用量単回投与ではまれにサイトカイン放出症候群（CRS）が生じましたが、ヘパリン（抗凝固剤）やデキサメタゾン（抗炎症ステロイド）の前投与により予防可能であり、投与戦略を通じて安全性を管理できることが示されました。
– 免疫抑制マウスの複数のヒトがんモデルにおいて、AUN治療は耐えられない副作用なしで完全な腫瘍消失をもたらしました。

専門家のコメント

AUN細菌コンソーシアムは、微生物がん療法における重要な進歩を代表しています。その独自のメカニズム——正確な血管標的化、細菌の構造変化、動的な集団変動——は、患者の免疫系に依存せずに効果的な腫瘍殺傷を可能にします。これは特に、免疫疲労や免疫抑制により現在の免疫療法に適さない患者にとって有望です。

重要的是，使用非基因工程的天然细菌比合成或重组菌株在监管和安全性方面面临的障碍更少。双细菌方法还提供了一个内置的安全机制，因为UN-gyo可以调节A-gyo的病原性并防止全身毒性。

局限性包括需要在更大的动物模型中进一步验证，最终还需要在人类中进行验证。虽然在小鼠中的安全性令人鼓舞，但监测人类中的意外脱靶效应或败血症将是关键。此外，对于某些肿瘤位置，可能限制其使用，且长期效果尚待确定。

結論

AUN細菌コンソーシアムのプレクリニカル成功は、免疫非依存性の細菌がん学の新しい時代を切り開きます。その強力な効果、安全性プロファイル、広範な適用可能性は、特に免疫不全の患者を含む難治性がんの治療範囲を再定義する可能性があります。さらなる研究が必要であり、これらの知見を臨床試験に翻訳し、人間のがん治療への影響を評価することが求められています。

参考文献

1. Iwata, S., Nishiyama, T., Sakari, M. et al. Tumour-resident oncolytic bacteria trigger potent anticancer effects through selective intratumoural thrombosis and necrosis. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01459-9
2. Coley, W.B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a report of ten original cases. Am J Med Sci. 1893.
3. Busch, W. Über die Entwicklung von Krebs nach Verletzungen. Berliner klinische Wochenschrift, 1868.