亮点
- Cagrilintide 和 semaglutide 聯用（CagriSema）在 68 週內平均減少了 13.7% 的體重。
- 與安慰劑相比，顯著更多的患者實現了臨床意義上的體重減輕門檻（5%，10%，15% 和 20%）。
- 血糖控制大幅改善，73.5% 的治療受試者達到了 HbA1c ≤6.5%。
- 這種組合耐受性良好；胃腸不良反應很常見，但大多數是輕度/中度且暫時性的。
研究背景和疾病負擔
肥胖和 2 型糖尿病（T2DM）是相互關聯的全球健康流行病，具有顯著的發病率和死亡率。體重減少是管理 T2DM 的核心，以改善血糖控制並降低心血管風險。然而，實現持續的體重減輕仍然具有挑戰性。胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（GLP-1RAs）如 semaglutide 在體重減輕和血糖控制方面已顯示出實質性益處。Cagrilintide 是一種澱粉樣蛋白類似物，通過食欲調節促進體重減輕，但尚未廣泛研究其在聯合療法中的應用。此前的單藥治療證據支持它們各自的療效。本研究旨在評估每周一次的 Cagrilintide 和 semaglutide（CagriSema）聯合療法在超重或肥胖且患有 T2DM 的成人中的長期療效和安全性，這是一個未滿足的臨床需求，特別是在考慮到該人群的葡萄糖控制複雜性的情況下。
研究設計
這是一項多中心、3a 期、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，在 12 個國家進行，涉及 1,206 名成人。符合條件的參與者體質量指數（BMI）≥27，HbA1c 在 7.0% 至 10.0% 之間，並確診患有 2 型糖尿病。參與者以 3:1 的比例隨機分配接受每周一次的 Cagrilintide-semaglutide 組合注射（每種藥物 2.4 毫克）或安慰劑，同時進行標準化的生活方式干預，持續 68 週。主要終點是從基線到第 68 週的體重百分比變化和至少 5% 體重減輕的患者比例。次要終點包括達到 ≥10%，≥15% 和 ≥20% 體重減輕的比例，血糖參數（尤其是 HbA1c）的變化和安全性結果。效果估計使用治療政策估計量進行分析，與意向治療分析一致。
主要發現
在 1,206 名隨機分配的參與者中，904 名接受了 CagriSema，302 名接受了安慰劑。從基線到第 68 週，聯合療法平均減少了 13.7% 的體重（95% CI 未在此指定），而安慰劑組為 3.4%。兩組之間的差異高度顯著，為 10.4 個百分點（95% CI，-11.2 到 -9.5；P<0.001）。
實現臨床意義上的體重減輕的患者比例在治療組中顯著更高：
- 5% 或以上：CagriSema 組顯著多於安慰劑組（P<0.001）
- 10%，15%，和 20% 或以上：聯合治療組也顯著更高（20% 體重減輕的 P<0.001）
這一梯度強調了體重減輕的強大劑量依賴性效應。
在血糖控制方面，CagriSema 組中達到了 HbA1c ≤6.5% 的患者比例為 73.5%，而安慰劑組為 15.9%，表明聯合療法在糖尿病控制方面的顯著益處。
安全性數據顯示，胃腸不良事件最常見，活動組中有 72.5% 的參與者報告了這些事件，而安慰劑組為 34.4%。然而，這些事件主要是輕度或中度的，且是暫時性的，與已知的 GLP-1RAs 和澱粉樣蛋白類似物的特徵相符。在 68 週的治療期間未出現新的安全性信號。
一部分參與者接受了連續葡萄糖監測（CGM），支持了血糖療效的發現，雖然詳細的 CGM 結果未在此明確報告。
專家評論
REDEFINE 2 試驗增加了關於聯合使用基於胰島素增敏劑和澱粉樣蛋白類似物療法管理肥胖和 T2DM 的重要知識，確認了其在體重減輕和血糖改善方面的附加或協同效應超出單藥治療。體重減輕的幅度（平均 13.7%）超過了單獨使用任一藥物通常看到的結果，表明雙受體靶向的增強療效。
值得注意的是，這種組合還使 HbA1c 水平顯著改善，近四分之三的患者達到了推薦目標，這可能減少對其他降糖藥物的需求及其相關風險。
安全性和耐受性發現與這些藥物類別的先前經驗相符，強調了患者教育和逐漸增加劑量以緩解胃腸症狀的重要性。
局限性包括 3:1 的隨機分配比例提供了較少的安慰劑對照組，以及缺乏對 CGM 和其他代謝參數的詳細亞組分析，這可能會進一步闡明機制。此外，現實世界中的依從性和超過 68 週的長期維持需要進一步研究。
從機制的角度來看，semaglutide 是一種 GLP-1RA，可增強胰島素分泌，減少胰高血糖素並減慢胃排空，而 cagrilintide 模擬澱粉樣蛋白的效果，通過促進飽腹感和延遲胃排空。它們的聯合作用可能放大了食欲抑制和血糖調節，促進了持續的體重減輕和代謝益處。
結論
每周一次的 Cagrilintide 和 semaglutide 組合療法（每種 2.4 毫克）在 68 週內顯著減少了超重或肥胖且患有 2 型糖尿病的成人的體重並改善了血糖控制，與安慰劑相比，具有可接受的安全性。
本試驗支持聯合使用基於胰島素增敏劑和澱粉樣蛋白類似物治療作為管理肥胖和糖尿病的雙重挑戰的有效策略，解決了臨床實踐中的一個關鍵未滿足需求。需要進一步的研究來確認長期結果、心血管益處以及在更廣泛的患者群體中的適用性。
參考文獻
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