ハイライト
– bepirovirsen の後で PEG 化インターフェロン α-2a (PEG-IFN) を投与する連続療法は、bepirovirsen 単独療法と比較して、慢性 B 型肝炎 (CHB) における再発率を低下させる可能性があります。
– 基線での B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) 濃度が低い (≤3000 IU/ml) 患者では、反応率が高くなりました。
– 組み合わせ療法は忍容性が高く、各治療群間の有害事象頻度は同等でした。
– これは、アンチセンスオリゴヌクレオチドによるウイルス抗原抑制後に免疫調整を行う戦略が、持続的なウイルス制御を維持する初の証拠です。
研究背景と疾患負荷
慢性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染は、世界中で 2億5000万人以上に影響を与え、肝硬変、肝細胞がん、および著しい疾患と死亡率につながる世界的な健康問題です。現在の標準治療は核酸アナログ (NA) 療療法であり、ウイルス増殖を効果的に抑制しますが、持続的な治療終了後のウイルス制御や B 型肝炎表面抗原 (HBsAg) の消失（機能的治癒とみなされる）を達成することはほとんどありません。そのため、生涯にわたる治療が必要とされます。
Bepirovirsen は、HBV RNA 転写物を標的とするアンチセンスオリゴヌクレオチド (ASO) で、HBsAg と HBV DNA 濃度を低下させます。以前の研究 (例: B-Clear) では、bepirovirsen が患者の一部で著しいウイルス抑制を誘導できることが示されていますが、治療後のウイルス再発は依然として問題となっています。PEG 化インターフェロン α-2a (PEG-IFN) は、免疫調整剤で補完的な抗ウイルス効果があり、宿主の HBV に対する免疫応答を強化することができます。
B-Together 第 2b 相試験では、bepirovirsen の後に PEG-IFN を使用した連続療法が、治療終了後のウイルス抑制を深め、再発率を低下させることができ、CHB の治療進展を示す可能性があるか評価しました。
研究デザイン
この多施設、オープンラベル、第 2b 相無作為化試験には、慢性 HBV 感染で安定した核酸アナログ治療を受けている 108 人の成人参加者が含まれました。参加者は 1:1 で 2つのグループに無作為に割り付けられました：
- アーム 1: bepirovirsen 300 mg 週1回（第 4 日と第 11 日にローディング用量を含む）24 週間；
- アーム 2: bepirovirsen 300 mg 週1回（第 4 日と第 11 日にローディング用量を含む）12 週間。
bepirovirsen 投与後、全参加者は PEG-IFN 180 μg 週1回最大 24 週間投与を受けました。全期間中、患者は安定した NA 治療を継続しました。治療後の追跡調査は最大 36 週間続きました。
主要評価項目は、PEG-IFN 治療完了後 24 週間、新たな抗ウイルス治療を開始せずに、血清 HBsAg <0.05 IU/ml かつ HBV DNA が定量下限 (LLOQ) 未満である参加者の割合でした（治療終了後の持続的反応を示す）。
主要な知見
ITT 人口は、アーム 1 に 55 人、アーム 2 に 53 人含まれていました。
- 主要結果: アーム 1 で 5 人 (9%)、アーム 2 で 8 人 (15%) が達成しました。
- 基線 HBsAg 濃度: 全ての反応者は基線 HBsAg ≤3,000 IU/ml で、これは基線抗原濃度が低いほど治療反応が良好であることを示唆する以前のデータと一致しています。
- 比較分析: bepirovirsen 単独療法を評価した B-Clear 第 2b 相試験のデータとの間接比較では、bepirovirsen の後に PEG-IFN を投与することで、bepirovirsen 単独後の再発率が低下することが示されました。
- 安全性と忍容性: 不良事象 (AE) および治療関連不良事象の割合は、両治療群間で類似しており、bepirovirsen と PEG-IFN の両フェーズで一貫していました。大部分の不良事象は軽度から中等度の重さで、新しい安全性シグナルは同定されませんでした。
これらの知見は、bepirovirsen の後に PEG-IFN を投与する連続療法が、ASO 単独療法で通常達成されるものよりも、ウイルス抑制の期間と強度を延長できることを示唆しています。
専門家のコメント
B-Together 試験は、ASO によるウイルス RNA 沈黙と PEG-IFN を用いた免疫調整を組み合わせた新しい連続治療アプローチの有望な証拠を提示しています。この理論は、ウイルス抗原の抑制（これは免疫認識の回復をもたらす可能性がある）と直接的な免疫活性化を相乗的に作用させます。
特に、基線 HBsAg 濃度が低い患者で持続的反応率が高かったことは、抗原血症の低下が CHB における免疫再構築に有利であるという理解と一致しており、治療結果を決定するウイルス抗原負荷と宿主免疫の相互作用を強調する現在の文献と一致しています。
しかし、絶対的な反応率が低いため、連続療法が再発を低減する可能性があるものの、広範な機能的治癒の達成は依然として困難です。オープンラベル設計と PEG-IFN 単独療法コントロール群の不在により、有効性に関する確実な結論を出すのは困難です。36 週間を超える長期追跡調査は、持続性を評価するために有益でしょう。さらに、反応性の予測バイオマーカーと最適な患者選択のためのさらなる研究が必要です。
この研究は、HBV 治癒のための組み合わせと順序付け戦略を洗練する道を開きます。cccDNA や新規免疫調整剤を標的とする補助療法も含まれます。
結論
B-Together 試験は、bepirovirsen の後に PEG 化インターフェロンを使用した連続療法が、安定した核酸アナログ治療を受けている慢性 B 型肝炎患者、特に基線 HBsAg 濃度が低い患者において、忍容性が高く効果的な戦略であることを確立しています。このアプローチは、治療後のウイルス抑制を強化し、持続させ、bepirovirsen 単独と比較して再発率を低下させる可能性のある方法を示しています。
これらの知見は、アンチセンスオリゴヌクレオチドと免疫調整剤を組み込んだ組み合わせレジメンのさらなる臨床開発の基礎を提供し、慢性 HBV 感染の治療を有限かつ機能的な治癒療法に近づける一歩となります。今後、より大規模で制御された長期追跡調査が、有効性を確認し、安全性を明確にし、患者選択をガイドするために重要となります。
参考文献
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