ハイライト
- VICTOR試験は、最近の悪化がない慢性HFrEF患者におけるベルシグアトを対象とした最大規模の第3相無作為化試験です。
- この集団では、ベルシグアトはプラセボと比較して心血管死または心不全入院の複合エンドポイントを有意に減少させませんでした。
- 注目に値するのは、ベルシグアトは心血管死および全原因死亡の名目上の減少に関連していたことです。
- 安全性プロファイルは以前のベルシグアト研究と一致しており、症状性低血圧がより頻繁に観察されましたが、重篤な有害事象はプラセボと同等でした。
背景
射血分数低下心不全（HFrEF）は、世界中で依然として死亡率と病態の主要な原因となっています。現在のガイドラインに基づく医療療法（GDMT）には、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系阻害薬、βブロッカー、ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬、ナトリウム-グルコース共輸送体2阻害薬が含まれており、これらの薬剤は結果を大幅に改善します。しかし、特に臨床的な悪化イベント後には、残存リスクが存在し、これが入院と死亡リスクを大幅に増加させます。
ベルシグアトは、一酸化窒素-sGC-シクログアノシン一リン酸（cGMP）経路を標的とする可溶性グアニル酸シクラーゼ（sGC）刺激薬であり、これが心不全の病態生理学において障害されており、心筋と血管機能の障害に寄与しています。以前の研究、特にVICTORIA試験では、最近の悪化イベント後のHFrEF患者におけるベルシグアトの有効性が確立され、心血管死または心不全入院の減少が示されています。
VICTOR試験は、最近の心不全悪化がないHFrEF患者におけるベルシグアトの効果に関するギャップに対処するために設計されました。これは、以前のベルシグアト試験で不足していた一般的で臨床的に重要なサブグループです。
主要な内容
試験デザインと患者集団
VICTOR試験は、36カ国482施設で実施された多国籍、二重盲検、プラセボ対照の第3相無作為化制御試験で、過去6ヶ月以内に心不全入院歴がなく、過去3ヶ月以内に外来での静脈内利尿剤投与歴のない6105人の18歳以上の慢性HFrEF（LVEF ≤40%）患者が登録されました。
患者は1:1でベルシグアト（目標経口用量10 mg/日）またはプラセボに無作為に割り付けられ、最適化されたGDMTに加えて投与されました。主要な複合エンドポイントは、心血管死または最初の心不全入院までの時間で、インテンション・トゥ・トリート解析が行われました。安全性アウトカムは、1回以上の投与を受けた患者で評価されました。
ベースライン特性
中央年齢は68歳で、男性が主で（76.4%）、過去に心不全入院歴のない患者が47.5%を占めていました。被験者集団は人種的に多様で、64.4%が白人でした。研究集団は一般的に、最近の悪化がない安定した慢性HFrEF患者を反映していました。
主要および副次エンドポイント
中央追跡期間18.5ヶ月で、主要な複合エンドポイントは、ベルシグアト群18.0%対プラセボ群19.1%（HR 0.93；95% CI 0.83–1.04；p=0.22）で、統計的に有意な利益は見られませんでした。
副次エンドポイントの解析は、主要エンドポイントの結果により名目上に解釈され、ベルシグアト群では心血管死（HR 0.83；95% CI 0.71–0.97）の減少が示され、心不全入院（HR 0.95；95% CI 0.82–1.10）には非有意な差が見られました。全原因死亡もベルシグアト群で低かったです（HR 0.84；95% CI 0.74–0.97）。
安全性プロファイル
重篤な有害事象の発生率は同等でした（ベルシグアト群23.5% 対 プラセボ群24.6%）。最も頻繁に観察された有害事象は、ベルシグアト群（11.3%）でプラセボ群（9.2%）よりも多く発生した症状性低血圧でした。新たな安全性信号は見られず、ベルシグアトの既知の耐容性が確認されました。
VICTORをベルシグアトのエビデンスベースの中で位置づける
以前の主要なエビデンスは、最近の悪化イベントのあるHFrEF患者を対象としたVICTORIA試験（N Engl J Med, 2020）から得られています。この試験では、主要な複合エンドポイントに対する10%の相対リスク低下が示されました。VICTORの特徴的な患者プロファイル——最近の悪化がない安定したHFrEF——は、ベルシグアトの効果が悪化後の時期よりも安定した慢性疾患では顕著ではないことを示唆しています。
これは、sGC刺激が悪化時やその直後に強まる血液力学的および心筋ストレスを逆転させるという病態生理学的な論理と一致しており、ベルシグアトの適応症の病期段階の重要性を明確にしています。
専門家のコメント
VICTOR試験は、最近の悪化がない安定した慢性HFrEF患者におけるベルシグアトの有効性が限定的であることを明らかにし、その臨床的役割の理解を深めています。主要エンドポイントの有意な利益が見られないことから、悪化後の患者以外へのベルシグアトの使用拡大に対する疑問が提起されます。
ただし、心血管死および全原因死亡の名目上の減少は興味深いものであり、仮説の生成や、死亡エンドポイントや特定のサブ集団を対象とした今後の研究の可能性を示唆しています。
メカニズム的には、ベルシグアトの効果はコンテキスト依存的であり、脱補償後の血液力学的および神経ホルモン障害によって増幅される可能性がありますが、安定した疾患ではそれほど重要ではありません。
ガイドラインの解釈は、最近の心不全イベントのある患者に対して主にベルシグアトを使用することを強調するもので、これは現在のESCおよびACC/AHA/HFSAガイドラインと一致しています。一方、VICTORのデータは、安定した集団でのオフラベル使用に対する注意を促しています。
潜在的な試験の限界には、GDMTの順守の異質性と、比較的低いイベント発生率があり、これはリスクが低い集団を反映しています。試験の堅牢な規模と国際的な範囲は一般化可能性を支持していますが、長期的なアウトカムはまだ明らかになっていません。
結論
VICTOR第3相試験は、最近の悪化がない慢性HFrEF患者におけるベルシグアトが心血管死または心不全入院の複合リスクを有意に減少させないことを示しています。しかし、心血管死および全原因死亡の減少は、さらなる探索を必要とするものです。
これらの知見は、ベルシグアトの臨床適応症を精緻化し、最近の悪化が治療開始の基準であることの重要性を強調しています。今後の研究は、メカニズム的な洞察、長期的なアウトカム、反応性のあるサブ集団の同定に焦点を当てる可能性があります。
この試験は、HFrEFにおける精密医療に貢献し、臨床表型、治療タイミング、メカニズム標的を統合しています。
参考文献
- Butler J, McMullan CJ, Anstrom KJ, et al.; VICTOR Study Group. Vericiguat in patients with chronic heart failure and reduced ejection fraction (VICTOR): a double-blind, placebo-controlled, randomised, phase 3 trial. Lancet. 2025 Sep 27;406(10510):1341-1350. doi: 10.1016/S0140-6736(25)01665-4. PMID: 40897189.
- Armstrong PW, Pieske B, Anstrom KJ, et al. Vericiguat in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2020;382(20):1883-1893. doi:10.1056/NEJMoa1915928.
- McMurray JJV, Packer M, Desai AS, et al. Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. N Engl J Med. 2014;371(11):993-1004. doi:10.1056/NEJMoa1409077.
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