注目ポイント
本研究では、抗GPRC5D CAR T細胞療法後に進行した再発・難治性多発性骨髄腫（relapsed/refractory multiple myeloma, RRMM）患者に対する救済治療として、BCMA標的CAR T細胞療法が有意な臨床効果を示すことが報告された。治療成績としては、厳格完全奏効（stringent complete response, sCR）率が高く、無増悪生存期間（progression-free survival, PFS）も持続的であり、安全性プロファイルも概ね許容可能で、主として血液毒性およびサイトカイン放出症候群（cytokine release syndrome, CRS）が認められた。
研究背景
多発性骨髄腫は、骨髄内における形質細胞のクローン性増殖を特徴とする血液悪性腫瘍である。プロテアソーム阻害薬、免疫調節薬、モノクローナル抗体などの進歩にもかかわらず、再発・難治性症例（RRMM）は依然として治療上の課題であり、予後も不良である。B細胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）を標的とするキメラ抗原受容体（chimeric antigen receptor, CAR）T細胞療法は、BCMAの発現が形質細胞および骨髄腫細胞に限局していることから、有望な治療選択肢として注目されている。しかし、初回CAR T細胞療法後に抵抗性または再発が生じることがあり、代替的あるいは逐次的なCAR T細胞アプローチの必要性がある。
抗Gタンパク質共役受容体クラスCグループ5メンバーD（G protein-coupled receptor, class C group 5 member D, GPRC5D）を標的とするCAR T細胞療法は、骨髄腫細胞上の別の抗原を標的とする新規戦略である。しかし、逐次標的化、すなわち抗GPRC5D CAR T細胞療法後にBCMA CAR T細胞を投与する戦略の有効性はなお不明である。そこで本研究では、抗GPRC5D CAR T細胞療法失敗後のRRMM患者におけるBCMA指向性CAR T細胞の救済治療としての臨床転帰と安全性を評価し、この未充足の医療ニーズに対応した。
研究デザイン
本前向き研究では、先行する抗GPRC5D CAR T細胞治療後に病勢進行を来したRRMM患者20例を登録した。患者には救済レジメンとしてBCMA標的CAR T細胞療法が投与された。追跡期間中央値は13.4か月（四分位範囲 3.6～21.2か月）であった。主要有効性評価項目は、全奏効率（overall response rate, ORR）、厳格完全奏効（sCR）率、奏効持続期間、および無増悪生存期間（PFS）であった。安全性は有害事象のモニタリングにより評価され、特に血液毒性およびCRSに着目した。
主な結果
20例中13例（65%）で治療反応が得られた。内訳は、9例が厳格完全奏効、4例が部分奏効であった。奏効持続期間中央値は10.2か月（95%信頼区間［CI］、2.6か月～未到達）であった。全患者のPFS中央値は9.2か月（95% CI、3.0～13.6か月）であり、sCRを達成した患者群ではPFS中央値が20.8か月（95% CI、5.3か月～未到達）と顕著に延長していた。
比較解析では、抗BCMA CAR T細胞療法失敗後に抗GPRC5D CAR T細胞療法を受けたRRMM患者37例の既存コホートと比べ、全奏効率およびPFS中央値に統計学的有意差は認められなかった（ORR：65%対84%、P＝0.18；PFS：9.2か月対4.5か月、P＝0.93）。この結果は、逐次的な抗原標的CAR T戦略において相互に有効性が保たれ、治療成績が著しく損なわれない可能性を示唆する。
安全性プロファイルは概ね管理可能であったが、18例でGrade 3以上の血液毒性が認められた。CRSは78%の患者に発現し、その多くは低グレードであったが、Grade 3以上のCRSは1例のみであった。
専門的考察
本研究は、難治性多発性骨髄腫において異なる抗原を標的とする逐次CAR T細胞療法の実施可能性を支持する重要な臨床的エビデンスを提供する。一定の奏効率と持続的寛解は、GPRC5D CAR T細胞療法失敗後の救済手段としてBCMA CAR T細胞療法が有望であることを示している。群間で同等の転帰が得られたことは、標的治療における抗原逃避または抵抗性という現象が存在し、標的抗原を切り替えることで克服可能である可能性を示唆する。
限界として、比較的小規模な症例数と単群デザインが挙げられる。奏効の持続性および全生存期間上の利益を検証するためには、より長期の追跡が必要である。さらに、腫瘍抗原発現動態やCAR T細胞持続性を検討する機序研究は、抵抗性経路の理解を深め、個別化された逐次治療戦略の構築に資する可能性がある。
結論
抗BCMA CAR T細胞療法は、先行する抗GPRC5D CAR T細胞療法後に進行した多発性骨髄腫患者に対して、有効かつ忍容性のある救済治療である。治療系列における本療法の活用は、抵抗性を克服し、RRMMの転帰を改善し得る有望な治療選択肢を提供する。今後の研究では、長期的な疾患制御を最大化するため、最適な抗原標的の逐次選択および併用戦略に焦点を当てるべきである。
Reference
Zhang X, Xia F, Qi K, Xia J, Zhou D, Sun Q, Zhang H, Wang X, Sang W, Li D, Yan Z, Chang AH, Cao J, Pan B. B-cell maturation antigen-targeted CAR T cell as a salvage therapy for progressive multiple myeloma after anti-G proteincoupled receptor, class C group 5 member D CAR T-cell therapy. Haematologica. 2026 Sep 24. doi: 10.3324/haematol.2026.301282. Epub ahead of print. PMID: 42779309.
