はじめに
Mycobacterium avium complex lung disease（MACLD）は、非結核性抗酸菌の一群、主として Mycobacterium avium および M. intracellulare によって引き起こされる慢性肺感染症である。MACLD は、基礎肺疾患を有する患者や免疫機能が低下した患者にしばしば発症し、治療成績が十分とはいえないため、その管理は依然として困難である。現在の第一選択治療は、多剤併用療法（multidrug therapy, MDT）であり、マクロライド系抗菌薬、エタンブトール、リファマイシン系薬剤などが用いられるが、これらのレジメンは有効性が限定的で、治療期間の長期化と有意な副作用を伴うことがある。
Amikacin liposome inhalation suspension（ALIS）は、抗菌薬 amikacin を高濃度で肺へ直接送達することを目的として開発された革新的製剤であり、全身曝露を低減し、難治性 MACLD 症例の転帰改善が期待される。ALIS は MDT との併用で難治例に対して承認されているが、MACLD の初回診断時における使用データは乏しかった。
研究目的
ENCORE 研究（NCT04677569）は、抗菌薬治療をまだ開始していない、MACLD と新たに診断された成人を対象に、標準 MDT に ALIS を追加した際の有効性と安全性を評価するために計画された、第 3b 相、二重盲検、ランダム化、プラセボ対照試験である。主要評価項目は呼吸器症状の改善であり、あわせて微生物学的転帰および安全性が評価された。
方法
確定診断された MACLD 成人患者 425 例を 1:1 の割合でランダム化し、ALIS（590 mg を 1 日 1 回吸入）＋MDT（アジスロマイシン 250 mg およびエタンブトール 15 mg/kg を 1 日 1 回）またはプラセボ＋同一の MDT レジメンを 12 か月間投与した。評価は治療終了 1 か月後に相当する 13 か月時点で実施され、持続性を評価するため 15 か月時点まで追跡した。
主要評価項目は、ベースラインから 13 か月時点までの Respiratory Symptom Score（RSS）の変化量であった。副次評価項目には、あらかじめ規定された時点における喀痰培養陰性化（culture conversion, CC）および 15 か月時点で維持された持続的培養陰性化（durable culture conversion, DCC）が含まれた。安全性は試験期間を通じて監視され、有害事象や新たな安全性シグナルの検出が行われた。
参加者背景
参加者の年齢中央値は 68 歳で、女性が多数を占め（79.3％）、人種は White が最多であった（62.8％）。ベースラインの疾患特性は両治療群間で均衡していた。
結果
ALIS＋MDT 群は、プラセボ＋MDT 群と比較して、呼吸器症状の改善が有意に大きかった。治療終了 1 か月後（13 か月時点）における RSS の最小二乗平均変化量は、ALIS 群で 17.77 点、プラセボ群で 14.66 点であり、治療差は 3.11 点であった（P=0.0299）。この改善は治療中止後約 3 か月に相当する 15 か月時点でも持続し、差は 4.80 点であった（名目上の P=0.0015）。
微生物学的観点では、ALIS 群で培養陰性化率が著明に高かった。13 か月時点までに CC を達成した患者は ALIS 群で 82.4％であり、対照群の 55.6％を上回った。さらに、15 か月時点での DCC は ALIS 群 76.2％、プラセボ群 47.6％で認められ（いずれも P<0.0001）、抗酸菌の持続的排除を示唆した。
安全性については、ALIS の追加によって新たな、または予期しない有害作用は認められなかった。安全性プロファイルは既報と一致しており、本患者集団における吸入 amikacin の忍容性が支持された。
考察
ENCORE 研究は、MACLD の初期多剤併用療法に ALIS を組み込むことで、MDT 単独と比べて呼吸器症状を有意に改善し、培養陰性化を加速することを示す強固なエビデンスを提供した。特に、早期に有効な治療を行うことで、MACLD と新たに診断された患者における疾患進行の抑制と QOL の改善が期待される点が重要である。
呼吸器症状は患者の日常生活機能に大きな影響を及ぼすことが多く、示された症状改善は臨床的に意義が高い。さらに、高率かつ持続的な培養陰性化は、より良好な疾患制御を示しており、再燃の減少や伝播リスクの低下につながる可能性がある。
吸入による ALIS 投与は、肺局所に高濃度の薬剤を直接送達できるため、感染組織への全身性抗菌薬移行の限界を克服しうる。この標的化戦略は、全身毒性の最小化にも寄与する可能性がある。
臨床的意義
ALIS を第一線治療に組み込むことは、MACLD 治療における新たなパラダイムを提示する。臨床医は、適切な患者、特に従来治療のみでは不良転帰が懸念される患者に対して、標準的多剤併用レジメンと並行した吸入 amikacin の早期導入を検討しうる。
長期有効性と安全性の継続的評価、ならびに費用対効果の検討は、治療戦略とガイドラインを洗練させるうえで不可欠である。吸入療法の手技とアドヒアランスに関する患者教育も、臨床的利益を最大化するために重要である。
結論
ENCORE 第 3b 相試験は、標準的多剤併用療法に ALIS を追加することで、MACLD と新たに診断された成人において、標準治療単独よりも呼吸器症状の改善および持続的微生物学的消失の達成に優れることを確認した。この進歩は治療選択肢を拡充し、対応が難しい本疾患における標的吸入療法への移行を後押しするものである。
参考文献
Daley CL, Morimoto K, Thomson R, Van Braeckel E, Hasegawa N, Griffith DE, Flume PA, Chalmers JD, Winthrop KL, Loebinger MR, Serrano D, van Ingen J, Yuen DW, Hassan M, Wu P, Nevoret ML, Mange K, O’Donnell AE, ENCORE Study Group. Amikacin Liposome Inhalation Suspension in Newly Diagnosed Mycobacterium avium Complex Lung Disease: A Phase 3b, Double-blind, Randomized Clinical Trial (ENCORE). American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine. 2026 Sep 30. PMID: 42814876. Available from: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/42814876/
