はじめに
大腸がんは肝臓へ転移しやすく、これらの肝転移巣（colorectal liver metastases、CRLM）を外科的に切除することで、長期生存が期待できます。しかし、手術後に追加治療として補助化学療法（adjuvant chemotherapy、ACT）を行うべき患者をどのように選択するかは、なお議論が続いています。ACTは再発リスクを低減しうる一方で、全生存期間（overall survival、OS）に対する効果は臨床研究間で一貫しておらず、真に利益を得る患者を特定する標準的手法は確立されていません。
循環腫瘍DNA（circulating tumor DNA、ctDNA）解析は、微小残存病変（minimal residual disease、MRD）を検出する有望なバイオマーカーとして注目されています。MRDとは、手術後に体内へ残存するごく微量のがんDNAであり、再発リスクの上昇を示唆する可能性があります。腫瘍由来情報に基づく個別化ctDNA検査は、MRDを高感度に検出し、臨床判断の質向上に寄与します。本研究では、CRLMに対する根治手術後の患者を対象に、ctDNAで定義されるMRD状態と生存転帰、ならびにACTの有益性との関連を評価しました。
研究デザインと方法
本前向き解析では、2020年5月から2024年7月までにCIRCULATE-Japan GALAXY試験に登録された患者を対象としました。術後2〜10週の時点でctDNA検査が実施された切除済みCRLM患者を組み入れました。患者群は、術前化学療法を受けずに初回手術を行った群と、手術前にネオアジュバント化学療法（neoadjuvant chemotherapy、NAC）を受けた群の2群に分けて解析しました。
術後ctDNAは、各患者の腫瘍遺伝子プロファイルに合わせて最適化された個別化・腫瘍情報依存型アッセイを用いて検査し、血中に循環する残存がんDNAの検出を試みました。その後、患者は経過観察またはACTを受け、無病生存期間（disease-free survival、DFS）およびOSを評価しました。比較可能性を担保するため、手術後70日でランドマーク解析を実施しました。
患者背景
本研究には298例が含まれ、年齢中央値は67歳（範囲33〜85）、男性は64.4%でした。追跡期間中央値は43.2か月でした。このうち191例は初回手術を受け、107例は術前にNACが施行されました。
主な結果
1. 術後ctDNA（MRD）状態の予後的意義
初回手術群では、術後ctDNA陽性は分子レベルの残存病変を示し、ctDNA陰性例と比較してDFS（ハザード比［hazard ratio、HR］4.14）およびOS（HR 9.13）の著明な悪化と関連しました。NAC群においても、ctDNA陽性は不良転帰を予測し、DFSのHRは4.82、OSのHRは9.43でした。
2. MRD状態に基づく補助化学療法の有益性
初回手術後に術後ctDNA陽性であった患者では、ACTによりDFS（HR 0.07）およびOS（HR 0.27）の有意な改善が認められました。48か月時点で、ACT施行例のDFSは37.5%であったのに対し、未治療群では到達せず、OSはそれぞれ65.3%対32.9%でした。
一方、術後ctDNA陰性患者では、ACTによるDFSまたはOSの明確な改善は認められず、これらの患者では長期転帰を損なうことなく化学療法を回避できる可能性が示唆されました。
これに対し、NAC群では、MRD状態にかかわらずACTによる生存利益は示されませんでした。さらに、NAC後かつ手術前に測定したctDNA陽性はOS不良と関連しており、化学療法後も残存病変が持続していることが示唆されました。
臨床的意義
本研究は、術後ctDNA検査がCRLM切除後の患者をリスク別に層別化し、誰がACTの恩恵を受けるかを予測するうえで有効であることを強く示しています。これは、以下のような精密腫瘍学的アプローチを支持するものです。
- 手術後にctDNAが検出される患者——MRDを示唆する所見——では、生存改善を目的としてACTを優先的に検討すべきです。
- ctDNAが検出されない患者では、不必要な化学療法を回避でき、毒性を軽減し、生活の質を保てる可能性があります。
これらの知見は、特に術前化学療法を受けていない初回手術患者で堅牢でした。術前化学療法を受けた患者における術後ACTの有用性は限定的であり、さらなる研究が必要です。
ctDNAとMRDの背景
循環腫瘍DNAとは、がん細胞から血流中に放出されたDNA断片を指します。腫瘍特異的遺伝子変異を標的とする高感度アッセイにより、画像検査や病理検査では検出できないMRDを捉えることが可能です。ctDNAは、複数のがん種において強力な予後予測ツールとしてのエビデンスが蓄積しており、根治目的の手術や全身治療後の残存病変の同定に役立っています。
補助化学療法は、微小転移巣を根絶し、再発リスクを低減することを目的としています。MRD状態に基づいてその適応を調整することで、利益を得る可能性が高い患者に治療を集中させ、低リスク群における過剰治療を回避することができます。
限界と今後の展望
本研究は前向きかつ包括的である一方、観察研究であること、またNAC群ではACTによる差異のある利益が得られなかったことが限界です。これは、既治療による影響や腫瘍生物学の違いに関連している可能性があります。ctDNAに基づくACT戦略を確実に検証するためには、ランダム化比較試験が必要です。
今後は、ctDNAの経時的モニタリング動態、他のバイオマーカーとの統合、さまざまな臨床環境への応用を検討すべきです。ctDNA検査の普及可能性と標準化の推進は、広範な臨床実装の鍵となります。
結論
術後ctDNAで定義される分子レベルの残存病変は、CRLMにおける強力な予後マーカーであり、外科切除後に補助化学療法の恩恵を受ける患者を同定します。術後にctDNAが検出されない患者は良好な長期生存を示し、ACTを安全に省略できる可能性があります。これらの知見は、切除済みCRLM患者の転帰改善と治療負担軽減に向けて、個別化されたctDNA誘導治療戦略を日常診療へ導入することを支持しています。