Chiến lược điều trị ung thư gan

# Chiến lược điều trị hàng đầu và các điểm cần cân nhắc của ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) **Kết luận**: Chiến lược điều trị HCC phụ thuộc vào giai đoạn BCLC, chức năng gan (Child-Pugh) và tình trạng toàn thân (ECOG PS), trong đó phác đồ miễn dịch kết hợp kháng VEGF (Atezolizumab-Bevacizumab hoặc Tremelimumab-Durvalumab/STRIDE) là lựa chọn hàng đầu cho HCC giai đoạn tiến triển không thể phẫu thuật, trong khi các liệu pháp tại chỗ (TACE, phẫu thuật, ghép gan) vẫn giữ vai trò trung tâm ở giai đoạn sớm và trung gian. --- ## 1. Phân tầng điều trị theo giai đoạn BCLC Hệ thống phân giai đoạn Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) là nền tảng để định hướng chiến lược điều trị HCC [3]. **Sơ đồ dưới đây minh họa thuật toán điều trị HCC theo BCLC:**  *Hình: Thuật toán điều trị HCC theo BCLC, Child-Pugh và ECOG PS (Alberta HCC Algorithm, July 2023)* | Giai đoạn BCLC | Đặc điểm | Chiến lược điều trị chính | |----------------|----------|--------------------------| | **0 (Very early)** | Đơn u <2cm, Child-Pugh A, PS 0 | Cắt bỏ / Triệt đốt (RFA/MWA) | | **A (Early)** | U đơn ≤5cm hoặc ≤3 u mỗi u ≤3cm, Child-Pugh A-B, PS 0 | Cắt bỏ, Ghép gan, Triệt đốt | | **B (Intermediate)** | Đa u, Child-Pugh A-B, PS 0 | TACE ± Liệu pháp toàn thân | | **C (Advanced)** | Xâm lấn mạch máu / Di căn ngoài gan, Child-Pugh A-B, PS 1-2 | Liệu pháp toàn thân | | **D (Terminal)** | Child-Pugh C, PS >2 | Chăm sóc giảm nhẹ | --- ## 2. Điều trị HCC giai đoạn trung gian (BCLC B) Giai đoạn trung gian bao gồm quần thể bệnh nhân không đồng nhất, đòi hỏi chiến lược điều trị cá thể hóa và tiếp cận đa mô thức [4]. ### 2.1. TACE (Transarterial Chemoembolization) - **Chỉ định**: Bệnh nhân HCC giai đoạn trung gian có chức năng gan bảo tồn (Child-Pugh A), không có chống chỉ định với TACE - **Các kỹ thuật**: Conventional TACE (cTACE), Drug-Eluting Bead TACE (DEB-TACE), Transarterial Radioembolization (TARE) - **Điểm cần cân nhắc**: Cần xác định tiêu chí "TACE unsuitability" — bệnh nhân không phù hợp TACE cần chuyển sang liệu pháp toàn thân ngay từ đầu [4] ### 2.2. Kết hợp TACE + Liệu pháp toàn thân Bằng chứng từ các thử nghiệm EMERALD-1 và LEAP-012 (2024) cho thấy kết hợp liệu pháp miễn dịch với TACE cải thiện thời gian sống không tiến triển (PFS) sau điều trị tại chỗ [4]. Hướng dẫn TLCA (Taiwan) và các nghiên cứu lâm sàng gợi ý rằng liệu pháp nhắm trúng đích kết hợp TACE có thể được xem xét ở bệnh nhân BCLC B được chọn lọc kỹ (Child-Pugh A, ECOG PS 0-1) [7]. --- ## 3. Điều trị HCC giai đoạn tiến triển (BCLC C) — Liệu pháp toàn thân ### 3.1. Điều trị bước 1 (First-line) **Sơ đồ dưới đây minh họa lựa chọn điều trị bước 1 cho HCC tiến triển:**  *Hình: Thuật toán lựa chọn điều trị bước 1 cho HCC tiến triển dựa trên chỉ định miễn dịch và dung nạp* | Phác đồ | Cơ chế | Bằng chứng chính | Khuyến cáo | |---------|--------|------------------|------------| | **Atezolizumab + Bevacizumab** | Anti-PD-L1 + Anti-VEGF | IMbrave150: OS vượt trội so với Sorafenib | **Ưu tiên hàng đầu** (AGA: Conditional, Low certainty) [9]; TLCA khuyến cáo cho bệnh nhân không có nguy cơ cao xuất huyết tiêu hóa trên [7] | | **Tremelimumab + Durvalumab (STRIDE)** | Anti-CTLA-4 + Anti-PD-L1 | HIMALAYA: OS cải thiện so với Sorafenib | Lựa chọn thay thế hàng đầu [3] | | **Lenvatinib** | TKI đa kinase | REFLECT: Non-inferiority so với Sorafenib | Lựa chọn cho bệnh nhân không phù hợp/không muốn dùng phác đồ miễn dịch [3] | | **Sorafenib** | TKI đa kinase | SHARP, ORIENTAL: Tiêu chuẩn trước đây | Vẫn là lựa chọn cho bệnh nhân không phù hợp miễn dịch [3] | | **Sintilimab + Bevacizumab biosimilar** | Anti-PD-1 + Anti-VEGF | ORIENT-32: OS cải thiện so với Sorafenib | Khuyến cáo tại Trung Quốc [8] | | **Donafenib** | TKI đa kinase (cải tiến) | ZGDH3: OS cải thiện so với Sorafenib | Khả dụng tại một số quốc gia [5][8] | **Điểm cần cân nhắc quan trọng**: - **Trước khi dùng Bevacizumab**: Cần nội soi thực quản-dạ dày để tầm soát và điều trị giãn tĩnh mạch thực quản do nguy cơ xuất huyết tiêu hóa [9] - **Chức năng gan**: Các phác đồ trên được khuyến cáo cho bệnh nhân Child-Pugh A; Sorafenib hoặc Nivolumab có thể được xem xét cho Child-Pugh B được chọn lọc nhưng bằng chứng còn hạn chế [7] - **Tình trạng toàn thân**: ECOG PS ≤2 là điều kiện tiên quyết cho hầu hết các phác đồ toàn thân [7] ### 3.2. Điều trị bước 2 (Second-line) **Sơ đồ dưới đây minh họa chiến lược điều trị tuần tự cho HCC tiến triển:**  *Hình: Chiến lược điều trị toàn thân tuần tự cho HCC tiến triển qua các tuyến điều trị* | Tình huống lâm sàng | Lựa chọn bước 2 | Bằng chứng | |---------------------|-----------------|------------| | **Tiến triển sau Sorafenib** | Regorafenib (nếu dung nạp Sorafenib), Cabozantinib, Ramucirumab (nếu AFP ≥400 ng/mL) | RESORCE, CELESTIAL, REACH-2 [3][7] | | **Tiến triển sau Atezo-Bev hoặc STRIDE** | Lenvatinib hoặc Sorafenib | Khuyến cáo từ hướng dẫn Alberta [3] | | **Tiến triển sau Lenvatinib** | Regorafenib, Cabozantinib | Dữ liệu còn hạn chế [5] | | **Tại Trung Quốc** | Apatinib, Camrelizumab, Tislelizumab | Được phê duyệt là điều trị bước 2 sau Sorafenib [8] | **Nguyên tắc chọn lựa bước 2**: Chọn phác đồ chưa sử dụng ở bước 1, ưu tiên VEGF-TKIs hoặc ICI tùy theo phác đồ bước 1 [5]. ### 3.3. Điều trị bước 3 (Third-line) - Regorafenib (nếu trước đó dung nạp Sorafenib) - Cabozantinib - Tham gia thử nghiệm lâm sàng [3] --- ## 4. Điều trị HCC giai đoạn sớm (BCLC 0-A) ### 4.1. Phẫu thuật cắt bỏ gan - **Chỉ định**: U đơn độc, Child-Pugh A, không có tăng áp lực tĩnh mạch cửa có ý nghĩa lâm sàng - **Bệnh nhân lớn tuổi**: Có thể được hưởng lợi từ cắt bỏ hoặc ghép gan nhưng cần chọn lọc kỹ do OS thấp hơn so với bệnh nhân trẻ [1] - **Kỹ thuật xâm lấn tối thiểu**: Đã được chứng minh an toàn và hiệu quả khi thực hiện bởi phẫu thuật viên giàu kinh nghiệm [1] ### 4.2. Ghép gan - Tiêu chuẩn Milan: U đơn ≤5cm hoặc ≤3 u mỗi u ≤3cm, không xâm lấn mạch máu, không di căn ngoài gan - Có thể xem xét hạ giai đoạn (downstaging) từ BCLC B về A để đủ điều kiện ghép [4] ### 4.3. Triệt đốt qua da (RFA/MWA) - Chỉ định cho u ≤3cm, không phù hợp phẫu thuật - Kết quả tương đương phẫu thuật cho u đơn độc ≤2cm --- ## 5. Điều trị bổ trợ (Adjuvant therapy) Theo AGA Clinical Practice Guideline [9]: - **Không khuyến cáo** Sorafenib bổ trợ sau phẫu thuật triệt căn (Conditional, Low certainty) - **Không khuyến cáo** Sorafenib bổ trợ sau triệt đốt tại chỗ (Conditional, Low certainty) - **Không khuyến cáo** Sorafenib bổ trợ sau TACE (Conditional, Very low certainty) - **Không khuyến cáo** Bevacizumab bổ trợ sau TACE (Conditional, Very low certainty) --- ## 6. Các điểm cần cân nhắc đặc biệt ### 6.1. Đánh giá đa mô thức (Multidisciplinary Team - MDT) Tất cả bệnh nhân HCC cần được đánh giá bởi nhóm đa chuyên khoa bao gồm: bác sĩ gan mật, phẫu thuật viên gan mật, bác sĩ ung thư, bác sĩ X-quang can thiệp, bác sĩ chẩn đoán hình ảnh và bác sĩ y học cổ truyền [1][2]. ### 6.2. Đánh giá thể tích gan tương lai (Future Liver Remnant - FLR) Trước phẫu thuật cắt gan lớn, cần đánh giá FLR và có thể áp dụng kỹ thuật phì đại FLR (như thuyên tắc tĩnh mạch cửa - PVE hoặc xạ trị thùy - Radiation Lobectomy) [1]. ### 6.3. TACE không phù hợp (TACE Unsuitability) Các tiêu chí xác định bệnh nhân không phù hợp TACE bao gồm: khối u lớn (>10cm), xâm lấn mạch máu, chức năng gan suy giảm, hoặc đã thất bại với TACE trước đó. Những bệnh nhân này nên chuyển sang liệu pháp toàn thân ngay từ đầu [4]. ### 6.4. Hạ giai đoạn khối u (Tumor Downstaging) Các liệu pháp toàn thân mới (đặc biệt là kết hợp miễn dịch + nhắm trúng đích) đã mở ra cơ hội hạ giai đoạn khối u, cho phép chuyển đổi từ điều trị không triệt căn sang triệt căn (phẫu thuật hoặc ghép gan) [4]. ### 6.5. Bệnh nhân Child-Pugh B Bằng chứng về liệu pháp toàn thân cho bệnh nhân Child-Pugh B còn hạn chế. Sorafenib hoặc Nivolumab có thể được xem xét cho bệnh nhân được chọn lọc, nhưng cần thận trọng và theo dõi sát [7]. ### 6.6. Khác biệt theo khu vực địa lý - **Trung Quốc**: Ngoài Atezo-Bev, các phác đồ như Sintilimab-Bevacizumab biosimilar, Donafenib, và FOLFOX được khuyến cáo bước 1; Apatinib, Camrelizumab, Tislelizumab là lựa chọn bước 2 [8] - **Đài Loan**: TLCA khuyến cáo Sorafenib và Lenvatinib cho bệnh nhân Child-Pugh A, ECOG PS ≤2, HCC không thể phẫu thuật và không phù hợp điều trị tại chỗ [7] - **Alberta (Canada)**: STRIDE chưa được tài trợ; Regorafenib và Cabozantinib bước 3 chưa được tài trợ [3] --- ## 7. Sơ đồ tổng thể quản lý HCC **Sơ đồ dưới đây minh họa quản lý HCC không thể phẫu thuật và không phù hợp ghép gan theo NCCN:**  *Hình: Quản lý HCC khu trú tại gan, không thể phẫu thuật và không phù hợp ghép gan theo NCCN* --- ## 8. Các khoảng trống bằng chứng cần lưu ý 1. **Trình tự điều trị tối ưu sau phác đồ miễn dịch bước 1**: Bằng chứng về ICI sau ICI còn không đầy đủ [5] 2. **Liệu pháp toàn thân cho Child-Pugh B**: Thiếu dữ liệu từ các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng 3. **Kết hợp TACE + liệu pháp toàn thân tối ưu**: Dù EMERALD-1 và LEAP-012 cho thấy cải thiện PFS, dữ liệu OS còn đang chờ 4. **Dấu ấn sinh học dự đoán đáp ứng**: Chưa có biomarker nào được xác nhận để hướng dẫn chọn lựa giữa các phác đồ miễn dịch khác nhau --- *Nội dung trên được tổng hợp từ các hướng dẫn lâm sàng quốc tế và đồng thuận chuyên gia. Quyết định điều trị cụ thể cần dựa trên đánh giá lâm sàng toàn diện và thảo luận đa mô thức.*