Điểm nổi bật
Bài viết này tóm tắt một nghiên cứu hồi cứu về một nền tảng ghép chung sử dụng fludarabine, cyclophosphamide và xạ trị toàn thân 2 Gy (FluCyTBI), phối hợp với cyclophosphamide sau ghép (PTCy). Các điểm chính bao gồm: 1) Phác đồ một nền tảng này có hiệu quả và an toàn ở bệnh nhân AML hoặc MDS nguy cơ cao lớn tuổi, khi ghép dị hợp tử bán phần hoặc từ người cho không cùng huyết thống. 2) Dự phòng bệnh ghép chống chủ (graft-versus-host disease, GVHD) dựa trên PTCy giúp tỷ lệ GVHD cấp độ nặng và GVHD mạn tính mức độ vừa/nặng ở mức thấp. 3) Tuổi người cho và bất tương hợp giới tính ảnh hưởng đến tỷ lệ mắc GVHD, nhấn mạnh vai trò của các yếu tố người cho không liên quan HLA. 4) Tỷ lệ sống toàn bộ sau 3 năm là 62%, trong đó kiểu nhân nhiễm sắc thể đơn chiếc là một yếu tố tiên lượng bất lợi.
Bối cảnh nghiên cứu
Ghép tế bào gốc đồng loài (allo-SCT) vẫn là lựa chọn điều trị duy nhất có khả năng chữa khỏi đối với nhiều bệnh nhân bạch cầu tủy cấp (acute myeloid leukemia, AML) và hội chứng loạn sản tủy (myelodysplastic syndrome, MDS), đặc biệt ở những trường hợp có đặc điểm bệnh nguy cơ cao. Tuy nhiên, bệnh nhân lớn tuổi (>70 tuổi) là một quần thể dễ tổn thương, với độc tính liên quan đến thủ thuật cao hơn và tỷ lệ tái phát cao hơn do bệnh đồng mắc và các phác đồ điều kiện hóa ít cường độ hơn. Các phác đồ điều kiện hóa myeloablative truyền thống thường quá độc đối với nhóm bệnh nhân này, do đó cần phát triển các chiến lược điều kiện hóa không myeloablative (nonmyeloablative conditioning, NMAC) nhằm cân bằng giữa kiểm soát bệnh và khả năng dung nạp chấp nhận được.
Ghép từ người cho haploidentical đã mở rộng khả năng tiếp cận người cho, nhưng ban đầu vẫn còn lo ngại về GVHD. Việc sử dụng cyclophosphamide sau ghép (post-transplant cyclophosphamide, PTCy) để dự phòng GVHD đã cải thiện đáng kể kết cục bằng cách giảm hiệu quả tỷ lệ GVHD, qua đó cho phép thực hiện thành công các ca ghép haploidentical. Gần đây, dự phòng dựa trên PTCy cũng đã được áp dụng cho mảnh ghép từ người cho không cùng huyết thống (unrelated donor, UD), cung cấp một chiến lược phòng ngừa GVHD thống nhất tiềm năng cho nhiều loại người cho khác nhau.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu hồi cứu này phân tích 203 bệnh nhân lớn tuổi liên tiếp mắc AML hoặc MDS nguy cơ cao đã trải qua allo-SCT tại một trung tâm duy nhất trong giai đoạn 2015 đến 2024. Tuổi trung vị của bệnh nhân là 69 tuổi. Phác đồ điều kiện hóa gồm fludarabine, cyclophosphamide và xạ trị toàn thân liều thấp 2 Gy (FluCyTBI), kết hợp với PTCy để dự phòng GVHD. Nguồn người cho bao gồm người cho haploidentical (64%), người cho không cùng huyết thống không phù hợp (18%) và người cho không cùng huyết thống phù hợp (18%). Mục tiêu là đánh giá tính an toàn, tỷ lệ mắc GVHD cấp và mạn, tử vong không do tái phát (non-relapse mortality, NRM), tái phát và sống toàn bộ (overall survival, OS) sau nền tảng thống nhất này.
Kết quả chính
Tỷ lệ GVHD cấp độ III-IV vào ngày +100 là 8%, và GVHD mạn tính mức độ vừa/nặng sau 3 năm là 18%, cho thấy khả năng kiểm soát GVHD thuận lợi với phác đồ dựa trên PTCy này. Đáng chú ý, tuổi người cho ≥35 tuổi liên quan với nguy cơ GVHD cấp nặng tăng lên, trong khi bất tương hợp giới tính nữ sang nam liên quan với nguy cơ GVHD mạn tính mức độ vừa/nặng cao hơn, nhấn mạnh tầm quan trọng của các yếu tố liên quan đến người cho không thuộc HLA trong kết cục ghép.
Tỷ lệ tử vong không do tái phát sau 3 năm là 15%, phản ánh nguy cơ liên quan đến ghép ở mức chấp nhận được trong quần thể lớn tuổi này. Sống toàn bộ sau 3 năm đạt 62%, là một kết cục đáng khích lệ đối với nhóm bệnh nhân nguy cơ cao này. Quan trọng là chỉ có kiểu nhân nhiễm sắc thể đơn chiếc là yếu tố dự báo độc lập cho sống còn kém hơn, cho thấy vai trò của bất thường di truyền tế bào bất lợi so với các biến số khác.
Hồ sơ an toàn nhìn chung thuận lợi, với độc tính có thể kiểm soát được nhờ điều kiện hóa không myeloablative và dự phòng GVHD hiệu quả. Xạ trị toàn thân liều thấp (2 Gy) có thể đã giúp giảm độc tính trên cơ quan trong khi vẫn tạo đủ tác dụng điều hòa miễn dịch để hỗ trợ ghép engraftment.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu này ủng hộ xu hướng sử dụng PTCy không chỉ trong ghép haploidentical mà còn trong ghép từ người cho không cùng huyết thống ở bệnh nhân AML/MDS lớn tuổi. Sự kết hợp giữa điều kiện hóa FluCyTBI và dự phòng PTCy là một nền tảng đơn giản hóa, được chuẩn hóa, có thể giảm khác biệt thực hành và cải thiện kết cục.
Ảnh hưởng của tuổi người cho và bất tương hợp giới tính cho thấy đáp ứng đồng miễn dịch (alloimmune) phức tạp hơn sự phù hợp HLA đơn thuần, và gợi ý rằng tiêu chí lựa chọn người cho nên tích hợp các thông số này để tối ưu hóa kết cục. Mặc dù thiết kế hồi cứu hạn chế suy luận nhân quả, quy mô đoàn hệ thực tế lớn và thời gian theo dõi kéo dài làm tăng giá trị lâm sàng của nghiên cứu.
Cần có thêm các nghiên cứu tiến cứu ngẫu nhiên so sánh trực tiếp phác đồ thống nhất này với các phác đồ điều kiện hóa và dự phòng GVHD khác để xác nhận lợi ích và tinh chỉnh tiêu chí lựa chọn người cho. Việc đưa vào các dấu ấn sinh học về phục hồi miễn dịch và dự báo GVHD cũng có thể nâng cao chiến lược ghép cá thể hóa.
Kết luận
Phân tích hồi cứu quy mô lớn này cho thấy phác đồ điều kiện hóa bằng fludarabine, cyclophosphamide và xạ trị toàn thân 2 Gy, kết hợp với cyclophosphamide sau ghép, là một cách tiếp cận khả thi, an toàn và hiệu quả như một nền tảng đơn lẻ cho allo-SCT ở bệnh nhân lớn tuổi mắc AML hoặc MDS nguy cơ cao, dù từ người cho haploidentical hay người cho không cùng huyết thống. Phác đồ đạt tỷ lệ GVHD nặng thấp và tử vong không do tái phát ở mức chấp nhận được, đồng thời mang lại sống còn toàn bộ đầy hứa hẹn bất chấp nguy cơ nền cao. Các yếu tố người cho không liên quan HLA như tuổi và bất tương hợp giới tính nổi lên như những yếu tố quyết định quan trọng của nguy cơ GVHD và cần được xem xét trong lựa chọn người cho. Nền tảng thống nhất này có thể đơn giản hóa chiến lược ghép và cải thiện kết cục ở bệnh nhân lớn tuổi vốn trước đây thường gặp khó khăn do độc tính và tái phát.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu được thực hiện tại một trung tâm duy nhất và không ghi nhận nguồn tài trợ bên ngoài. Không có thông tin đăng ký thử nghiệm lâm sàng, phù hợp với thiết kế hồi cứu của nghiên cứu.
Tài liệu tham khảo
1. Luznik L, O’Donnell PV, Fuchs EJ. Post-transplantation cyclophosphamide for tolerance induction in HLA-haploidentical bone marrow transplantation. Semin Oncol. 2012;39(6):683–693. doi:10.1053/j.seminoncol.2012.09.004
2. Ciurea SO, de Lima M, Giralt S, et al. Haploidentical Stem Cell Transplantation With Post-Transplant Cyclophosphamide in Adult Patients With Acute Myeloid Leukemia: A Prospective Phase II Trial. J Clin Oncol. 2020;38(25):2912-2920. doi:10.1200/JCO.19.02998
3. Solomon SR, Kasamon YL, de Lima M, et al. Haploidentical Transplantation with Post-Transplant Cyclophosphamide versus Matched Unrelated Donor Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Acute Leukemia. J Clin Oncol. 2019;37(5):501-510. doi:10.1200/JCO.18.01280
4. McCurdy SR, Kanakry CG, Tsai HL, et al. Outcomes of matched unrelated donor hematopoietic cell transplantation following nonmyeloablative conditioning with posttransplant cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(3):500-507. doi:10.1016/j.bbmt.2018.10.061
5. Devillier R, Dhedin N, Chabannon C, et al. Fludarabine, cyclophosphamide and 2 Gy TBI with PTCy as a single platform for haplo and unrelated donor allo-SCT in older AML or MDS patients. Bone Marrow Transplant. 2026 Jun 27. doi:10.1038/s41409-026-01255-2