Nổi Bật
– Thử nghiệm APOSTEL 8 ngẫu nhiên hóa 755 phụ nữ có đẻ non đe dọa ở tuần 30+0 đến 33+6 để sử dụng atosiban tiêm tĩnh mạch hoặc giả dược và không tìm thấy sự vượt trội của tổng hợp chính bao gồm tử vong sơ sinh và sáu bệnh lý sơ sinh nghiêm trọng (RR 0.90, 95% CI 0.58–1.40).
– Tử vong sơ sinh rất hiếm trong cả hai nhóm (0.7% vs 0.9%); các sự cố bất lợi về mẹ và tử vong mẹ không khác biệt.
– Những kết quả này thách thức việc sử dụng tiêu chuẩn hóa atosiban cho đẻ non đe dọa trong khoảng thời gian mang thai này và ủng hộ việc áp dụng có chọn lọc, cá nhân hóa tập trung vào các tình huống mà lợi ích ngay lập tức là khả thi (ví dụ, cần một liệu trình corticosteroid hoặc chuyển mẹ).
Nền Tảng và Bối Cảnh Lâm Sàng
Đẻ non vẫn là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh lý và tử vong sơ sinh trên toàn thế giới. Quản lý đẻ non đe dọa nhằm mục đích giảm sinh sớm và do đó cho phép can thiệp cải thiện kết quả sơ sinh: quản lý corticosteroid trước sinh để tăng cường sự chín muồi phổi thai nhi, sulfat magiê để bảo vệ thần kinh trước khi đẻ non rất sớm, và chuyển đến đơn vị sơ sinh phù hợp. Tocolytics là các loại thuốc được sử dụng để tạm thời ức chế co bóp tử cung, và chúng được nhiều tổ chức quốc tế khuyến nghị cho các bệnh nhân được chọn để hoãn sinh đủ lâu cho những can thiệp này hoặc chuyển mẹ.
Atosiban là một đối kháng thụ thể oxytocin được phê duyệt ở nhiều nước cụ thể như một tocolytic. Các thử nghiệm và đánh giá hệ thống trước đây đã cho thấy rằng tocolytics, bao gồm atosiban, có thể kéo dài thai kỳ ngắn hạn; tuy nhiên, bằng chứng vững chắc rằng tocolysis cải thiện bệnh lý hoặc tử vong sơ sinh vẫn còn thiếu. Thử nghiệm APOSTEL 8 được thiết kế để kiểm tra xem atosiban có cải thiện kết quả sơ sinh có ý nghĩa lâm sàng khi được sử dụng cho đẻ non đe dọa giữa 30+0 và 33+6 tuần thai hay không.
Thiết Kế Nghiên Cứu và Phương Pháp
APOSTEL 8 là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đôi mù, đối chứng giả dược, vượt trội đa trung tâm quốc tế được thực hiện tại 26 bệnh viện ở Hà Lan, Anh và Ireland. Phụ nữ đủ điều kiện là những người từ 18 tuổi trở lên có thai đơn hoặc song thai gặp đẻ non đe dọa giữa 30+0 và 33+6 tuần thai. Sau khi đồng ý bằng văn bản, người tham gia được ngẫu nhiên hóa 1:1 (được phân tầng theo trung tâm) để nhận atosiban tiêm tĩnh mạch hoặc giả dược.
Kết quả chính được định nghĩa trước bao gồm tổng hợp tử vong sơ sinh (tử vong trong tử cung và tử vong sau sinh đến 28 ngày) và sáu bệnh lý sơ sinh nghiêm trọng. Kết quả thứ cấp bao gồm các thành phần riêng lẻ của tổng hợp, thời gian lưu viện sơ sinh tổng thể, nhu cầu hỗ trợ hô hấp và sự cố bất lợi về mẹ. Phân tích tuân theo nguyên tắc điều trị dự kiến, với hiệu ứng điều trị được biểu đạt dưới dạng tỷ lệ rủi ro (RR) và khoảng tin cậy 95% (CI). Thử nghiệm đã được đăng ký triển vọng (EudraCT 2017-001007-72; Netherlands Trial Registry NL-OMON54673) và được tài trợ bởi ZonMw.
Các Phát Hiện Chính
Từ ngày 4 tháng 12 năm 2017 đến ngày 24 tháng 7 năm 2023, 755 người tham gia được ngẫu nhiên hóa và 752 người được bao gồm trong phân tích dự kiến điều trị (atosiban n=375, giả dược n=377). Dữ liệu kết quả chính có sẵn cho 884 trẻ sơ sinh (bao gồm song thai): 449 trẻ sơ sinh trong nhóm atosiban và 435 trong nhóm giả dược.
Tổng hợp kết quả chính xảy ra ở 37 trên 449 trẻ sơ sinh (8.2%) trong nhóm atosiban so với 40 trên 435 trẻ sơ sinh (9.2%) trong nhóm giả dược (RR 0.90; 95% CI 0.58–1.40). Đánh giá này tương thích với việc giảm nhẹ hoặc không có tác dụng; khoảng tin cậy vượt qua unity và thử nghiệm không đạt được ngưỡng vượt trội được định nghĩa trước. Có ba ca tử vong trẻ sơ sinh (0.7%) trong nhóm atosiban và bốn ca (0.9%) trong nhóm giả dược (RR 0.73; 95% CI 0.16–3.23). Việc đánh giá lâm sàng không gán bất kỳ cái chết nào là có thể liên quan đến thuốc thử nghiệm.
Các sự cố bất lợi về mẹ tương tự nhau giữa các nhóm thử nghiệm, và không có ca tử vong mẹ. Tác giả báo cáo không có sự khác biệt đáng kể về các bệnh lý sơ sinh riêng lẻ được bao gồm trong tổng hợp, và các tín hiệu an toàn tổng thể là trung tính.
Giải Đọc và Ý Nghĩa Lâm Sàng
APOSTEL 8 cung cấp bằng chứng ngẫu nhiên chất lượng cao rằng việc sử dụng tiêu chuẩn hóa atosiban cho đẻ non đe dọa ở tuần 30+0 đến 33+6 không cải thiện tổng hợp có ý nghĩa lâm sàng bao gồm tử vong sơ sinh và bệnh lý sơ sinh nghiêm trọng so với giả dược. Sự vắng mặt của lợi ích sơ sinh rõ ràng đặt câu hỏi về việc quản lý atosiban tiêu chuẩn hóa, rộng rãi trong khoảng thời gian mang thai này.
Một số ý nghĩa thực tế tiếp theo.
- Xem xét lại việc sử dụng tocolysis tiêu chuẩn trong đẻ non đe dọa cuối kỳ: Các bác sĩ và hội đồng hướng dẫn nên cân nhắc việc thiếu lợi ích sơ sinh được chứng minh trong thử nghiệm này khi đề xuất atosiban cho tuần thai 30–34. Khi sử dụng tocolysis, nên ghi rõ lý do (ví dụ, để cho phép một liệu trình corticosteroid đầy đủ ở những phụ nữ chưa nhận được, hoặc để chuyển mẹ an toàn đến cơ sở sơ sinh cấp cao hơn).
- Quyết Định Cá Nhân Hóa: Mục tiêu chính của tocolysis là lợi ích sơ sinh, không phải chỉ kéo dài thai kỳ. Quyết định chia sẻ xem xét tuổi thai, tình trạng cổ tử cung, tình trạng thai nhi, khả năng chăm sóc sơ sinh, sự cấp thiết của việc quản lý corticosteroid và mong muốn của mẹ là cần thiết.
- Sử dụng Có Chọn Lọc Vẫn Hợp Lý Trong Một Số Tình Huống Cụ Thể: Thử nghiệm không trực tiếp nói về các tuần thai rất sớm (<30 tuần), nơi nguy cơ sơ sinh cao hơn và lợi ích tuyệt đối tiềm năng của các can thiệp được启用 by tocolysis (例如，类固醇、镁、转移)更大。它也不否定在有明确短期目标的情况下使用tocolysis的效用（例如，完成一个类固醇疗程或稳定母亲的转移）。
试验的优势和局限性
APOSTEL 8的优势包括严格的随机化和盲法、多中心国际进行、双胞胎和单胎的纳入、具有临床意义的复合主要结果以及意向治疗分析。该试验关注的是一个实践中存在差异的妊娠窗口中的实际和政策相关问题。
需要考虑的局限性：
- 事件发生率和效力：观察到的主要事件发生率相对较低（≈8–9%），尽管试验样本量较大（n=752），但RR周围的置信区间既包括具有临床意义的好处，也包括无效果。该试验设计用于优越性；缺乏优越性并不证明等效性。
- 复合结果解释：复合终点结合了不同严重程度和频率的事件。如果某一成分主导事件计数，则对特定临床上相关的结局（例如，严重的呼吸系统疾病与脑室内出血）的解释可能很复杂。
- 普遍性：该研究在高资源环境（荷兰、英国、爱尔兰）中进行，这些地方新生儿护理和产前皮质类固醇的使用是现成的。在低资源环境中，提供皮质类固醇、硫酸镁或新生儿重症监护的能力有限，即使短暂延迟分娩也可能更有意义，因此结果可能有所不同。
专家评论和指南视角
APOSTEL 8与更广泛的证据一致，显示tocolytic药物可以延迟分娩，但未能始终如一地改善新生儿结局。对于临床医生来说，该试验强调了将tocolysis针对有合理下游利益的情景的重要性。指南委员会应在更新晚孕窗口内受威胁早产管理建议时整合这些数据。
对于医院协议，该试验支持减少30–34周所有病例的反射性或常规atosiban给药，而是采用一种记录tocolysis明确目标的方法（例如，以完成产前皮质类固醇给药或安全转移），并讨论风险和预期利益。
进一步研究的领域
剩余的问题包括tocolysis是否影响基线新生儿风险较高的早期妊娠的结果，特定亚组（按宫颈扩张、生物标志物或胎儿状况）是否受益，以及替代tocolytic策略或组合方法是否提供净新生儿优势。在低资源环境中的研究也是必要的，因为利益和危害的平衡可能不同。
结论
APOSTEL 8随机、双盲试验显示，对于30+0至33+6周的受威胁早产，给予atosiban并未比安慰剂减少围产期死亡和严重新生儿病态的复合结果。这些结果反对在这个妊娠窗口内的常规、标准化使用atosiban，并支持在有明确、限时目标（如完成产前皮质类固醇给药或确保母亲转移）时选择性、个体化使用。指南机构和临床医生在提出建议和咨询患者时应考虑这些发现。
资金、注册和试验引用
资金：ZonMw。
试验注册：EudraCT 2017-001007-72；荷兰试验注册号NL-OMON54673。
关键引用：van der Windt LI, Klumper J, Duijnhoven RG, Kok M, Ris-Stalpers C, de Boer MA, van Kaam AH, Pajkrt E, Mol BW, Walker KF, McAuliffe FM, van der Post JA, Roos C, Oudijk MA; APOSTEL 8 Study Group. Atosiban versus placebo for threatened preterm birth (APOSTEL 8): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2025 Mar 22;405(10483):1004-1013. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00295-8. Epub 2025 Mar 3. PMID: 40049187.
参考文献
van der Windt LI, Klumper J, Duijnhoven RG, et al. Atosiban versus placebo for threatened preterm birth (APOSTEL 8): a multicentre, randomised controlled trial. Lancet. 2025;405(10483):1004–1013. doi:10.1016/S0140-6736(25)00295-8.